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在過去的幾年中，使用球研磨進行機械化學合成已成為一種實用且可持續發展的技術，可實現無溶劑的有機轉化。機械化學的方法具有獨特的優勢，既可以避免使用有害的有機溶劑，也具有反應時間較短和操作簡單的特性，因此在藥物合成中得到了廣泛的應用。含氟化合物在藥物設計中一直是一類重要片段，尤其是三氟甲基基團，可以大大改善藥物分子的代謝穩定性和其他藥代動力學特性，在藥物化學領域起著至關重要的作用。發展新的機械化學方法來高效有選擇地引入三氟甲基基團是一種更乾淨更安全的方式。儘管機械化學轉化研究取得了很大進展，但在文獻中還沒有關於固態機械化學條件下進行三氟甲基化反應的報導。
2019年，日本北海道大學的Hajime Ito和Koji Kubota課題組發展了一種新型的氧化還原體系，電子可以轉移至固態壓電材料中，從而引發後續反應。在這些反應中，BaTiO3通過球研磨產生暫時極化的粒子，可以用作電荷轉移催化劑來還原芳基重氮鹽以生成芳基自由基。這個體系作為一種獨特的固態方法，可以類似於光氧化還原催化劑的方式實現芳基化反應和硼化反應。之前的研究表明，BaTiO3在溶液中進行超聲攪拌也可用於水分解。隨後，Bolm和Hernández課題組也報導了BaTiO3參與的自由基環化反應。雖然壓電材料在有機合成中具有巨大的潛力，但是其在合成有機小分子方面的應用仍然非常有限。最近，Hajime Ito和Koji Kubota課題組利用Umemoto試劑作為三氟甲基來源，採用機械化學的方式使其產生三氟甲基自由基，隨後與芳香體系進行自由基加成、氧化、去質子過程生成C-H三氟甲基化產物。相關研究成果發表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202009844）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者採用3-甲基吲哚1a為模板底物進行條件優化（Table 1）。通過對三氟甲基化試劑、溶劑、壓電材料、機械參數及反應時間的優化，作者確定了反應最優條件為：BaTiO3為壓電材料、丙酮為反應溶劑、底物在30 Hz球研磨下反應3 h，最終可以67%的收率得到目標產物。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
確定最優反應條件後，作者對反應的一般性進行了考察（Table 3）。N-甲基、N-乙基、N-苄基取代的吲哚底物均能得到相應產物。當吲哚二位有取代時，三氟甲基化會發生在吲哚三位。此外作者發現，該條件還可應用與吡咯底物，但對於呋喃和噻吩底物並沒有反應性。對於富電性苯環，此方法也可以實現C-H三氟甲基化反應，但對於沒有供電基團取代的苯環來說，反應並不能發生。值得一提的是，在色氨酸取代的多肽底物中，該反應體系也可以實現吲哚基團的三氟甲基化過程。由於體系對於呋喃類型底物並沒有反應性，所以作者隨後實現了呋喃存在下的吡咯選擇性三氟甲基化反應，這在光催化的自由基三氟甲基化反應中是難以做到的（Scheme 2）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了說明反應的實用性（Scheme 3），作者隨後對BaTiO3進行了回收利用測試，發現BaTiO3至少可以回收三次，這大大提高了反應實用性質。
為了增加對反應的認識（Scheme 4），作者進行了自由基捕獲實驗，認為反應經兩次單電子轉移過程；隨後作者對研磨方式進行了改變，發現反應性會降低，因此認為球研磨不僅可以混合反應試劑，還可以提供機械力來激活BaTiO3。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小結：Hajime Ito和Koji Kubota課題組首次報導了利用壓電材料實現固態自由基C-H三氟甲基化的過程，反應在空氣氛圍下即可進行，無需有機溶劑，操作簡單，這項研究也說明了機械化學的巨大潛力。
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