廈大徐海超課題組Angew: 脂肪族C-H與雜芳烴的光電化學交叉偶聯

有機電化學以&34;代替了氧化劑或還原劑實現了化學反應中氧化還原轉化，因其固有的可持續性和可調節性在近幾年獲得了有機合成化學家們的極大關注。廈門大學徐海超教授課題組致力於利用有機電化學發展可持續的有機氧化還原反應。近年來，該課題組又將電化學與光化學結合完成了光電化學催化下雜環芳烴與有機三氟硼酸鹽和羧酸的烷基化反應 （Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 4592.；Angew. Chem. Int. Ed. DOI：10.1002/anie.202002900）。近日，該課題組在光電化學下實現了脂肪族C-H與雜芳烴的交叉偶聯，其成果發表在Angew. Chem. Int. Ed. （DOI：10.1002/anie.202005724）上。

C-H/C-H脫氫交叉偶聯策略由於反應步驟少、具有原子經濟性並且原料易得的特點，是構建C-C鍵最有效的方法之一。在這一策略的指導下，以雜芳烴與脂肪族C-H通過C-H/C-H脫氫交叉偶聯反應來合成功能化的雜芳烴化合物引起了有機化學家們的極大興趣（Scheme 1）。而生成的功能化的雜芳烴產物在藥物、天然產物和功能材料中普遍存在。

雜芳烴與脂肪族C-H的交叉偶聯反應通常涉及Minisci型反應機制，需要在反應體系中使用化學不穩定氧化劑如過氧化物（ROOR/）、過硫酸鹽（S2O82-）、I(III)試劑。顯然，使用這些氧化劑會降低整個過程的原子經濟性，特別是對於大規模生產而言，可能引起一系列的安全問題。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

有機電化學因其固有的可持續性和可調節性在近幾年獲得了有機合成化學家們的極大關注。光化學下通過生成H2的脫氫交叉偶聯已有報導。將電化學與光化學的結合，有可能獲得單靠電化學或光化學難以實現的反應。

最近，Lambert課題組報導了雜環芳烴與醚的光電催化交叉偶聯反應。但是缺電子的雜芳烴與不同的C(sp3)-H底物的有效電化學偶聯還無報導。這可能是因為在經典的電化學條件下，兩種偶聯劑都很難氧化，並且富電子的烷基自由基容易被氧化成碳正離子。

最近，廈門大學徐海超課題組首次報導了在光電化學催化下實現了多種雜芳烴與各種活化和非活化的C(sp3)-H底物脫氫交叉偶聯反應，其成果發表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI：10.1002/anie.202005724）上。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者所採用的光電化學反應路徑是通過氯自由基將C(sp3)-H轉化為C-自由基。由於鹽酸相對較大的BDE（102 kcal mol-1），確保Cl•能廣泛與活化和未活化脂肪族C-H鍵反應（Scheme 2a）。具體地說，Cl-在陽極氧化生成Cl2，隨後的光照促進了Cl2分解生成Cl•（Scheme 2b）。通過氫原子轉移生成的碳自由基可以加成到質子化的氮芳雜環化合物生成一個自由基陽離子中間體，然後在Cl•的幫助下再芳構化。低濃度Cl2連續在陽極生成和分解避免了危險氣體Cl2的富集，也減少了Cl2捕獲烷基自由基所生成的烷基氯化物的可能。在C-C交叉偶聯過程中失去的電子和質子在陰極結合產生H2，完成整個反應的催化循環（Scheme 2）。

作者首先研究了2-苯基喹啉（1）和環己烷（2）的反應（Table 1）。經過初步優化後，在LED（392 nm，10 W）的照射下，在無隔膜電解槽中以網狀玻璃碳（RVC）做陽極，Pt作為陰極中進行光電化學反應，以92%的產率獲得偶聯產物3。在MeCN溶液中，由Et4NCl和HCl分別作為氯源和酸。在沒有光、電或酸的情況下不能生成目標產物，如果沒有Et4NCl將導致3的產量降到中等收率。

電化學反應速率與光化學反應的匹配是獲得最佳結果的必要條件。將LED光的波長和功率增加到398 nm（20 W）或450 nm（20 W）或將電流調到4或6毫安同樣導致目標產物的產率不同程度的降低。此外，降低HCl或環己烷的用量，或者用TFA代替HCl是不太理想的。儘管不需要嚴格的除氧，但該反應在空氣中的產率將降低至80%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來作者探索了多種C(sp3)-H底物2-苯基喹啉在光電化學下交叉偶聯反應（Scheme 3）。除環己烷外，環戊烷（4）、環庚烷（5）、環辛烷（6）、環十二烷（7）等環烷烴也是合適的偶聯配偶體。值得注意的是，降冰片烷（8）和1,4-環氧環己烷（9）均以區域和立體選擇的方式與2-苯基喹啉反應。

令人滿意的是，該方法與活化的C(sp3)-H鍵廣泛相容，如甲苯衍生物（10和11）、醚（12-19）、伯醇（20-25）、醯胺（28）、磺胺（29）和磷醯胺（30）。

在標準反應條件下，在四氫呋喃、二醚和伯醇參與的反應中觀察到了苄基C-O鍵的斷裂。四氫呋喃參與的光電化學反應最終以78%的產率得到產物醇26。令人高興的是，通過降低酸濃度（12）或添加催化量的CeCl3（20-25），避免了在光化學條件下的這種轉化。對於1,2-丙二醇的反應，是否加入CeCl3，單醇27都是唯一產物。添加CeCl3阻止C-O裂解的機理尚不清楚。最後，甲醯胺中的甲醯基C(sp2)-H鍵也可以被活化，在雜芳烴上導入了氨基羰基（31和32）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者也探索了以環己烷（2）為偶聯底物與不同雜芳烴的反應相容性（Scheme 4）。用OMe（33）、Me（34和35）、Cl（36和37）或Br（38和39）取代2-位或4-位喹啉，均表現出良好的耐受性。喹啉底物在苯環上含有OMe-（40）、Cl-（41）或Br-（42和43）也能得到令人滿意的反應效率（57%-82%）。

環己烷也可以與其他苯並稠雜環芳烴之間發生交叉偶聯反應，包括異喹啉（ 44–46）、菲囉啶（47）、喹唑啉（48）、喹喔啉（49）、酞嗪（50）、苯並噻唑（51和52）和苯並噻吩（54）。苯並噁唑（53）經過分解，未能得到任何期望的產品。嘌呤衍生物（55和56）和咪唑並[1,2,-b]噠嗪（57）也實現了區域選擇性烷基化反應。作者還成功地完成了各種單環雜芳烴的轉化，如噠嗪（58和59）、嘧啶（60和61）、吡嗪（62）和更具挑戰性的吡啶基化合物（63-68）。另外應用光電化學方法作者還研究了二氫辛可寧（69）與生物活性化合物喹諾昔芬（70）、羅氟米特（71）、法舒地爾（72）和醯化法舒地爾（73-75）的烷基化反應。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在大規模上完成該反應的難點在於間歇式反應器的表面積體積比低，嚴重限制了光穿透反應介質，因此很難在動力學上平衡光化學和電化學反應步驟。令人滿意的是，通過採用流動裝置可以在一克甚至十克的規模上來合成15（Scheme 5）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

初步的機理研究表明，在標準反應條件下，1和2之間交叉偶聯的陽極電位從0.92 v逐漸增加到1.04 v vs. Fc+/Fc。這些電位足以將Cl-氧化為Cl2。據報導，二烯76可與Cl2反應生成四氯化碳77，而不是自由基環化衍生加合物78（Scheme 6a）。

與此一致的是，在Et4NCl和HCl的MeCN溶液電解75，在未檢測到78的情況下，以41%的產率產生77（Scheme 6a）。此外，在Cl2存在下，由NaOCl與HCl混合產生的79與2的交叉偶聯在LED照射下生成了預期的目標分子34，而當反應混合物在遮光時沒有觀察到產物的形成（Scheme 6b）。

這些結果表明，Cl2是電化學生成的，對促進後續的脫氫烷基化反應至關重要。同時，親電烯烴80與環己烷的光電化學反應以42%的產率得到化合物81，這也支持烷基自由基作為中間體參與了該反應（Scheme 6c）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結：廈門大學徐海超教授課題組以電化學與光化學的結合實現了雜芳烴與脂肪族C-H鍵高效的脫氫交叉偶聯反應。該方法避免了對金屬催化劑或氧化劑的需求，並顯示出廣泛的底物相容性。