Science：不對稱遠程C(sp3)-H鍵硼化新策略

本文來自微信公眾號：X-MOLNews

脂肪族羧酸是一類自然界中廣泛存在的化合物，可通過金屬催化的C(sp3)-H鍵活化進一步轉化為高附加值產品。其中最常用的策略是利用導向基團形成五元環或者六元環過渡態來實現羰基的β-位和γ-位官能團化（圖1A），但是目前已報導的γ-位活化都要求γ-位為端位甲基（CH3），而對於γ-位為CH2的情況卻從未報導過。雖然美國哥倫比亞大學的Breslow教授通過仿生手段實現了甾體化合物的遠程C(sp3)–H鍵羥基化（J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 4535–4536），但是該反應的底物範圍非常有限且製備過程繁瑣。另一方面，芳環的遠程C(sp2)-H鍵活化也取得了一定的進展。比如，美國Scripps研究所的餘金權教授課題組通過催化雙功能模板實現了3-苯基吡啶的遠程C(sp2)-H鍵Heck反應（Nature, 2017, 543, 538–542，點擊閱讀詳細）；日本東京大學的Kanai教授課題組則通過巧妙設計配體，利用金屬與配體的螯合作用以及配體與底物的氫鍵作用實現了苯甲醯胺（酯）的間位C(sp2)-H鍵硼化反應（Nat. Chem., 2015,7, 712–717）；英國劍橋大學的Phipps教授課題組則通過離子對相互作用實現了二芳基類底物的間位不對稱C(sp2)-H鍵硼化反應（Science, 2020, 367, 1246–1251，點擊閱讀詳細）。

圖1. 研究背景及本文工作。圖片來源：Science

日本北海道大學的Masaya Sawamura教授課題組長期致力於研究不對稱硼化反應。2019年，他們報導了2-烷基吡啶的遠程亞甲基C(sp3)–H鍵不對稱硼化反應（圖1B，J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 6817–6821），並發現該催化體系可以形成一個類似酶的結合位點，通過π/π相互作用、C-H/π相互作用以及非經典的C–H•••O氫鍵作用，催化劑中的Ir原子能夠識別底物中的吡啶官能團，正是這種配位模型使得催化劑能夠區分互為鏡像的兩個C(sp3)–H鍵。受此啟發，同時通過量子化學計算，他們提出了一個利用受體配體（Receptor Ligand, RL）來實現遠程C(sp3)–H鍵活化的新策略（圖1B，圖2）。具體而言，將脲/吡啶組成的受體配體與手性單齒亞磷酸酯-Ir催化體系[Ir(Bpin)3-L*]相結合，可以高選擇性地實現脂肪族醯胺及脂肪酸酯的γ-位亞甲基C(sp3)–H鍵硼化反應。該工作近期發表在Science 上。

圖2. 反應示意圖及論文作者（從上左至右下）：Tomohiro Iwai、Miyu Sato、Kimichi Suzuki、Masaya Sawamura（通訊）、Ronald L. Reyes（一作）、Satoshi Maeda。圖片來源：Hokkaido University [1]

根據作者的設想，如何合成受體配體將是該工作成功的關鍵之處。在分子模型及前期工作的基礎上，作者合成了一系列基於脲/吡啶組成的受體配體，並且測試了它們的活性。具體而言，他們選擇N,N-二苄基己醯胺1a為模板底物、聯硼酸頻那醇酯（PinB-BPin）為硼源、2,6-二甲基吡啶為添加劑，在銥催化劑的作用下，系統地評估了不同的受體配體、手性磷配體以及溶劑對反應效率的影響（圖3）。最終發現在[Ir(OMe)(cod)2] (1.5 mol%) 為催化劑、L*（3 mol%）為手性配體、RL（3.3 mol%）為受體配體、甲苯和環戊甲醚（1:1）為混合溶劑下於25 ℃反應48 h，能以99%的NMR收率、>99.9%的ee值得到目標硼化產物2a。需要指出的是，由於聯硼酸頻那醇酯（PinB-BPin）的活化需要鹼的參與，因此反應需要添加2,6-二甲基吡啶（圖3，entry 1）。

圖3. 反應條件優化。圖片來源：Science

為了進一步研究不同條件對該反應的影響，作者進行了一系列的對照實驗。結果表明，隨著反應溫度的升高（25 ℃→80 ℃），產率和ee值都相應降低（entries 2-4）。這表明高溫對該反應是不利的，也間接地支持了作者提出的通過脲-羰基氫鍵作用結合起來的活化模型，因為高溫會破壞鍵能較低的氫鍵作用，從而使得碳氫鍵活化效率降低。無RL配體時，反應則完全被抑制（entry 5）；無2,6-二甲基吡啶時，反應的收率和ee值也相應降低（entry 6）；增加RL的用量（3.3 mol%→6 mol%）也會降低反應的活性（entry 7）；如果僅僅使用RL配體（6 mol%）而無手性配體L*時，反應也被完全抑制（entry 8）。此外，作者也研究了不同RL對反應效率的影響。當使用U1作為配體時，以14%的NMR收率得到β-位硼化產物4；當使用U2時，主要得到γ-位硼化產物2a（17%），同時伴有微量的β-位硼化產物；當使用U3時，完全得到γ-位硼化產物2a，但是收率較低（12%）。

在最優條件下，作者評估了該反應的底物範圍。他們首先考察了二級醯胺的底物範圍（圖4A），結果顯示都能以較高的收率（82-91%）和優異的ee值（93-98%）得到目標產物（2b-2e）。除了醯胺外，二級羧酸酯也能兼容該反應（2f-2h），常見的乙基、叔丁基以及苄基酯都能以高收率（78-83%）和高的ee值（90-95%）參與該反應（圖4B）。其次，作者也系統地考察了不同類型三級醯胺的反應活性（圖4C）。結果顯示不論是鏈狀醯胺（1i-1o），還是環狀醯胺（1p-1r），甚至是芳基醯胺（1s-1t）都能兼容該反應，經NaBO3•4H2O氧化後，能夠以中等至較高的收率（65-92%）和高的ee值（92-96%）得到目標產物。隨後，作者考察了不同三級醯胺上脂肪鏈的底物範圍（圖4D）。帶有不同鏈長度的脂肪族醯胺都能兼容該反應，經NaBO3•4H2O氧化後，以中等至較好的收率（61-85%）和優異的ee值（94-97%）得到所需產物（3u-3x）。值得一提的是，苯基取代的醯胺則得到了立體選擇性完全相反的產物（3y）。此外，帶有不飽和基團的脂肪族醯胺（酸）都能高效地轉化為目標產物（6a-6d；收率：61%-81%，ee值：91%-97%）。

圖4. 底物範圍及產物衍生化。圖片來源：Science

接下來，作者對產物進行了衍生化研究。如圖4E所示，該方法能以克級規模（1.32 g，收率83%）製備硼酸酯(R)-2c，甚至L*的負載量低至1 mol％也不會影響產物的對映選擇性。(R)-2c不僅可以被氧化為醇(R)-8，還可以轉化為醯胺(R)-9，甚至可以通過胺化反應轉化為藥物分子γ-烷基-γ-氨基丁酸（GABA）衍生物(R)-10。最後，在無金屬催化的交叉偶聯條件下，(R)-2c可以與芳基溴偶聯形成(R)-11。需要強調的是，這些衍生化反應對原有的手性中心沒有任何影響，進一步證實了該方法的實用價值。

為了進一步研究該反應中催化劑、手性配體L*及受體配體RL的相互作用模式，作者對該反應進行了量子化學計算。著重圍繞C-H鍵活化這一關鍵步驟，他們提出了一個反應過渡態模型（圖5A）以及填充模型（圖5B）。這些模型表明底物醯胺與受體配體除了氫鍵作用（即受體配體上的N-H鍵與底物上羰基氧原子形成的雙齒氫鍵）外，還包含兩個其他非共價相互作用（即C(sp3)–H•••O相互作用），一個是β-C(sp3)-H鍵與手性配體L*上羰基氧原子O1的作用，另一個是底物端位甲基與硼酸酯氧原子O4的作用。

圖5. 反應過渡態的三維展示。圖片來源：Science

總結

在這篇文章中，Sawamura課題組報導了一個Ir催化體系選擇性活化脂肪族醯胺及脂肪酸酯γ-位C(sp3)–H鍵的新策略。該反應的核心在於脲/吡啶組成的受體配體，通過該受體配體，Ir催化劑能夠與底物以非共價作用相互結合，構建一個手性環境，從而能夠以高位點選擇性和高對映選擇性活化底物的γ-位C(sp3)–H鍵。該反應的原料簡單易得、反應條件溫和，同時能夠兼容不同類型的底物。考慮到硼化物的重要性，可以預見，該方法將會在有機合成中發揮著非常重要的作用。

「這種模塊化催化體系允許對脂肪族醯胺和脂肪酸酯進行位點選擇性修飾，其中一些化合物有生物活性。這種簡單、模塊化且廣泛適用的催化體系可將結構和化學複雜性引入了易獲得化學原料的烴鏈中。」該文一作Ronald Reyes說。Sawamura教授表示，這些努力成功的關鍵是實驗和計算的結合，「實驗知識的積累是靈感之源，而在計算化學的支持下，我們可以將其付諸實踐。」[1]

Asymmetric remote C–H borylation of aliphatic amides and esters with a modular iridium catalyst

Ronald L. Reyes, Miyu Sato, Tomohiro Iwai, Kimichi Suzuki, Satoshi Maeda, Masaya Sawamura

Science, 2020, 369, 970-974, DOI: 10.1126/science.abc8320

導師介紹

Masaya Sawamura

https://www.x-mol.com/university/faculty/65808

參考資料：

1. A new tool to create chemical complexity from fatty acids

https://www.global.hokudai.ac.jp/blog/a-new-tool-to-create-chemical-complexity-from-fatty-acids/

（本文由波紋供稿）