JACS鎳光氧化還原催化的對映選擇性C(sp3)–H醯基化

手性α-氨基酮是在許多重要的藥物活性分子中的優勢骨架（Figure 1a）。但是它的對映選擇性合成仍然充滿挑戰。目前的合成報導高度依賴於羰基化合物的不對稱親電或親核胺化反應。但這些方法通常需要特定的氨基化試劑或者繁瑣的步驟來製備α-官能化的羰基化合物（Figure 1b）。近年來，過渡金屬和光氧化還原雙重催化方法已經成為構建化學鍵的有效工具。儘管研究人員在金屬-光氧還原催化領域取得了一些進展，但其對映選擇性的反應形式仍未得到充分探索，尤其是對於C(sp3)−H官能化而言。

近日，廈門大學霍浩華教授課題組首次報導了金屬光氧化還原介導的對映選擇性C(sp3)−H醯基化反應。該方法的原料簡單，併合成了極具意義的手性α-氨基酮衍生物。相關研究成果發表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c10471）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

起初，作者首先對市售的丁酸和正戊基苯甲醯胺的交叉偶聯反應進行條件優化（Figure 2）。通過大量的研究發現，以二碳酸二甲酯（DMDC）作活化劑，以手性鎳/雙噁唑啉和PCIr作催化劑，所需的醯基化反應以90%的收率和92%的ee值得到氨基酮產物（entry 1）。對照實驗表明，鎳、手性配體、光催化劑和光對產物形成至關重要（entries 2-4）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在優化的反應條件下，作者考察了底物的適用範圍（Figure 3）。不同鏈長的羧酸都是合適的醯基供體，並且兼容各種官能團，包括（雜）芳基、腈基、酯基等。產物1-21具有良好的產率和優異的對映選擇性。連有不同烷基側鏈的胺同樣適用於該醯化反應，以較高的收率和對映選擇性生成22-37。多種官能團具有良好的相容性，例如酯、滷素、醚。隨後，作者還將該策略應用於天然產物和藥物分子的後期官能化。在溫和的條件下，以良好的立體選擇性製備了多種含有藥效團或生物活性骨架的手性α-氨基酮38-49。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

據機理研究和文獻報導，作者提出了一個可能的反應機制（Figure 6）。該反應由Ni(0)中間體I與原位形成的醯基親電試劑氧化加成得到Ni(II)中間體II引發。同時，氧化生成的溴自由基從α-氨基C-H鍵攫取氫原子形成了穩定的α-氨基自由基，其很容易被中間體II捕獲。所得的Ni(III)中間體III經還原消除得到最終的偶聯產物和Ni(I)中間體IV。隨後，還原性的光催化劑對中間體IV進行單電子轉移（SET）還原，使Ni(0)中間體I再生並完成催化循環。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結：作者開發了金屬-光氧化還原介導的對映選擇性C(sp3)-H醯基化反應。該方法利用豐富、穩定的羧酸和易得的N-烷基苯甲醯胺作為偶聯劑，具有相當寬的底物範圍和優異的官能團耐受性，提供了直接獲取重要的對映體α-氨基酮的途徑。

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