▎藥明康德內容團隊編輯
將三氟甲基（ CF3 ）引入藥物分子中常常可以顯著改變其脂溶性，增強分子的代謝穩定性，由此對其藥代動力學產生重要的影響。根據CF3的引入途徑不同，三氟甲基化反應可以分為親核三氟甲基化、親電三氟甲基化及自由基途徑的三氟甲基化。無論哪種方式，相應的方法學研究近年來均取得了顯著的發展，並在工業生產中得到了日漸廣泛的應用。
▲將三氟甲基引入藥物分子的示例（圖片來源：參考資料[1]）
三氟甲基化反應最直接簡單的方法是藉助三氟甲基化試劑，對母體分子中的C-H鍵直接官能化，形成C- CF3 鍵。該類方法無需對分子進行預官能化，原子及步驟經濟性更加理想。2011年，美國斯克裡普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Phil S. Baran教授課題組以 NaSO2CF3 作為三氟甲基化試劑，實現了一系列雜芳香烴化合物自由基途徑的C-H鍵三氟甲基化。同年，美國普林斯頓大學（Princeton University）的David W. C. MacMillan教授研究團隊又以 CF3SO2Cl 作為三氟甲基化來源，藉助 Ru(phen)3Cl2 光氧化還原催化體系實現了芳香烴及雜芳香烴的C-H鍵三氟甲基化。相比於取得重要突破的芳香烴 C(sp2)-H 鍵三氟甲基化，脂肪烴 C(sp3)-H 鍵官能化仍舊存在很大的發展空間。目前，人們已完成了烯丙位、苄位等活性較高的C(sp3)-H鍵的三氟甲基化，或是在導向基團的參與下實現特定位點的修飾，但無導向基團參與非活化脂肪族C(sp3)-H鍵的三氟甲基化過程尚無報導。
▲三氟甲基化反應的研究進展（圖片來源：參考資料[1]）
最近，David W. C. MacMillan教授團隊在以往研究工作的基礎上，以Cu/光氧化還原雙催化體系實現了脂肪胺非活化C(sp3)-H鍵及苄位C(sp3)-H鍵的三氟甲基化。該反應具有優異的β位選擇性，脂肪胺參與反應時無需保護基修飾，並可用於複雜結構分子的後期修飾。相關工作發表在Nature旗下子刊Nature Chemistry上。
▲圖片來源：參考資料[1]
近年來，隨著自由基化學的蓬勃復興，光引發的光氧化還原催化反應的研究也得到了迅猛的發展。這類催化體系還可與過渡金屬催化劑結合，實現不同類型底物的C-H鍵直接官能化。此前，David W. C. MacMillan教授團隊便設計了Ni/光氧化還原雙催化體系，完成了一系列不同環狀及非環狀脂肪胺α-C(sp3)-H鍵的芳基化。隨後人們還藉助類似的催化體系，進一步實現了脂肪醚α-C(sp3)-H鍵的芳基化。
除此之外，Cu催化劑也可與光氧化還原催化劑結合實現C-C鍵、C-X鍵的偶聯。Cu金屬中心具有靈活可變的氧化態，能有效捕獲相應的自由基物種，並且相比於Ni催化劑更容易發生還原消除。作者認為，如果能尋找一種合適的光氧化還原催化劑作為氫原子轉移（HAT）催化劑，在光引發下使非活化的C(sp3)-H鍵斷裂形成相應的自由基物種，並與Cu催化劑構成Cu/光氧化還原雙催化體系，在自由基三氟甲基化試劑存在情況下，便有可能實現非活化C(sp3)-H鍵的三氟甲基化。
▲Cu/光氧化還原雙催化體系的設計思路（圖片來源：參考資料[1]）
研究發現，十鎢酸鹽（ M4W10O32 ）在光激發下可以使非活化的C(sp3)-H鍵斷裂，選擇性地攫取空間位阻小、電子密度更高的C(sp3)-H鍵的H原子，並進一步發生氟化、疊氮化及共軛加成等多種轉化。2018年，作者便藉助Ni/光氧化還原雙催化體系實現了脂肪烴非活化的C(sp3)-H鍵的芳基化反應。於是，他們設想進一步將Cu/光氧化還原雙催化體系用於相應類型底物的三氟甲基化過程，其反應的大致過程如下：以吡咯烷作為底物為例，其N原子質子化後，α位C-H鍵的電子密度降低、酸性增強， Na4W10O32 在激發態下攫取其電子密度更高的β位C-H鍵的H原子，形成吡咯烷陽離子自由基物種；Cu(I)催化劑與親電三氟甲基化試劑作用，並接受光氧化還原催化體系的一個電子得到相應的 Cu(II)-CF3 活性物種，其與吡咯烷陽離子自由基物種結合併發生還原消除，便得到最終的三氟甲基化產物。
▲Cu/光氧化還原雙催化體系可能的催化循環（圖片來源：參考資料[1]）
他們以吡咯烷作為模板底物，二代Togni試劑作為親電三氟甲基化試劑，CuCl2作為Cu預催化劑，Na4W10O32作為光氧化還原催化劑，並加入H2SO4作為添加劑，在紫外燈的照射下探究非活化C(sp3)-H鍵三氟甲基化的反應效果，反應能以66%的產率得到單一的β位三氟甲基化產物。條件優化過程中發現，對於大多數其他胺類底物，體系中額外加入NaCl可以明顯提高反應的轉化率。Cl-可以削弱Cu2+金屬中心的正電特性，進而削弱其氧化能力，由此避免其他副產物形成。此外，Cl-還可促進十鎢酸鹽的HAT。
▲反應條件的優化及Cl-對反應的影響（圖片來源：參考資料[1]）
一系列環狀及非環狀的脂肪胺均可順利實現β位C(sp3)-H鍵的三氟甲基化，並具有良好的區域選擇性，其中部分結構具有特殊的生物活性。反應對多種敏感的官能團可以很好地兼容，胺的N-H鍵無需進行保護基修飾便可直接參與反應，大大提高了反應的步驟經濟性。此外，這種方法還可用於環丁碸、環丁烷基-1,1-二甲酸、N-甲基鄰苯二甲醯亞胺等其他類型底物的C(sp3)-H鍵三氟甲基化。
▲脂肪胺底物適用範圍的考察（圖片來源：參考資料[1]）
作者還進一步嘗試將該催化體系用於苄位 C(sp3)-H 鍵的三氟甲基化，同樣取得了滿意的效果。反應不僅可用於簡單結構的底物，對天然產物及複雜結構的藥物分子同樣適用。
▲苄位C(sp3)-H鍵三氟甲基化的底物適用範圍（圖片來源：參考資料[1]）
當然，作者還設計了機理驗證實驗證實了反應過程中存在 Cu(II)-CF3 活性物種，Cu催化劑在 C(sp3)-CF3 鍵形成中起到了關鍵的作用。
▲機理驗證實驗（圖片來源：參考資料[1]）
該工作進一步拓展了過渡金屬/光氧化還原雙催化體系在C-H鍵官能化反應中的應用，體現了十鎢酸鹽作為HAT催化劑在選擇性C-H鍵活化中的獨特優勢。我們期待這種Cu/十鎢酸鹽雙催化體系在其他類型底物參與的反應中同樣可發揮神奇的功效。
題圖來源：Pixabay
參考資料
[1] Patrick J. Sarver et al., (2020). The merger of decatungstate and copper catalysis to enable aliphatic C(sp3)–H trifluoromethylation. Nat. Chem., DOI: 10.1038/s41557-020-0436-1
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