如何站在前人的肩膀上發《自然》子刊?炔烴多步轉化,一次串聯搞定

▎學術經緯/報導

烯烴與炔烴均是有機合成反應中重要的合成砌塊。這兩類物質在自然界中廣泛存在，還可從其他原料出發，通過多種方法實現複雜結構的構建。大學本科時我們便知道炔烴發生親電加成比烯烴更加困難。烯烴的C=C雙鍵由一組C-C σ鍵與一組C-C π鍵構成，兩個中心C原子均呈sp2雜化；炔烴的C≡C叄鍵則由一組C-C σ鍵與兩組C-C π鍵構成，儘管比烯烴多一組π鍵，但兩個中心C原子呈sp雜化，電負性比前者大，因而與電子結合更為緊密，不易給電子。

相比於傳統的親電加成反應，過渡金屬催化烯烴C=C雙鍵的雙官能化過程可在更溫和的反應條件下進行，反應的產率和選擇性均能得到明顯的改善。烯烴在過渡金屬催化劑的作用下可以得到多種不同官能團修飾的烷烴產物，假使加入手性底物或配體，還能實現不對稱合成。這一領域已發展得較為成熟，反應的區域及立體選擇性均可得到良好的控制。當然，炔烴藉助以上策略進行C≡C叄鍵雙官能化得到烯烴產物同樣更加方便，但相比之下，其直接進行多官能化轉化為烷烴還有很大的開拓空間。一步直接轉化通常會面臨多種問題，其中包括如何有效控制兩次雙官能化的區域選擇性，除此之外還涉及規避烷基或烯基金屬物種質子化、兩次官能化參與反應的是同種親電試劑等其他副反應。反應通常需要先將炔烴還原為相應的烯烴，再更換另一催化體系進行後續操作。

▲炔烴直接多官能化可能得到的副產物（圖片來源：參考資料[1]）

最近，美國斯克裡普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Keary M. Engle教授與匹茲堡大學（University of Pittsburgh）的劉鵬教授團隊合作，以CuH單一催化體系將炔烴的氫硼化及烯烴的不對稱氫胺化過程串聯起來，實現了炔烴的直接1,1-雙官能化。相比以往發展的方法，該反應不僅有效簡化了合成步驟，反應的效率也得到了明顯的改善。相關研究工作發表在Nature旗下子刊Nature Catalysis上。

▲圖片來源：參考資料[1]

CuH催化的烯烴氫官能化反應近年來得到了迅速的發展，反應過程通常涉及如下步驟：Cu催化劑前體與負氫來源發生轉金屬化，形成氫化銅活性物種；氫化銅插入烯烴底物，得到烷基銅中間體；該中間體進一步與其他親電試劑反應得到最終氫官能化產物。目前，人們藉助以上策略已實現了烯烴的氫烷基化、氫胺化、氫硼酸酯化等多種雙官能化反應。炔烴也可以通過類似的催化途徑完成相應的氫官能化轉化。作者認為可以設計一種CuH催化體系，反應過程中形成的CuH活性物種可將炔烴轉化為官能化的烯烴，隨後CuH進一步將烯烴氫官能化，兩次官能化的位點均為同一碳原子，從而選擇性形成1,1-雙官能化烷烴；在此基礎上，第二次轉化可在手性配體的輔助下實現不對稱誘導，最終得到手性的產物。

▲CuH催化烯烴氫官能化的反應過程（圖片來源：參考資料[2]）

從本質上看，第二次轉化相當於CuH對官能化的烯烴進行區域選擇性及立體選擇性的氫銅化，由此得到α-官能化產物。2015年，日本大阪大學（Osaka University）的Koji Hirano教授與Masahiro Miura教授團隊報導了Cu催化烯基氨基硼烷的對映選擇性氫胺化反應，由此得到1,1-氨基（氨基硼烷基）化合物。其對映選擇性可通過手性的DTBM-SEGPHOS配體良好地控制，而CuH插入烯烴形成α-氨基硼烷基烷基銅時，由於Cu-C σ鍵與B原子的未佔據p軌道間存在超共軛穩定效應，因而反應更傾向於形成該物種，實現區域選擇性控制。此外，相比於硼酸及其他硼酸酯類底物，氨基硼烷（萘-1,8-二氨基硼烷，dan）結構更加穩定，可避免在反應過程中分解。

▲Cu催化烯基氨基硼烷的對映選擇性氫胺化反應（圖片來源：參考資料[1]）

如此看來，只要能將炔烴氫氨基硼烷化與烯烴不對稱氫胺化過程在同一種催化體系下有效串聯，便可以完成任務。不過，以上方法的底物適用性並不理想，隨著烯烴結構及修飾官能團的改變，產物的產率受到明顯的影響。除此之外，反應所使用的催化劑前體及配體的負載量較高，因而還需進一步優化改進。

作者首先以5-苯基-1-戊炔（1a）作為模板底物，O-苯甲醯基-N,N-二苄基羥胺作為親電胺化試劑，HBdan作為硼化試劑，聚（甲基氫矽氧烷）（PMHS）作為負氫來源，考察了不同雙齒膦配體參與串聯反應的效果。他們發現，使用空間位阻較大的(Ra)-DTBM-SEGPHOS（L2）與（Ra）-DTBM-MeOBIPHEP可以顯著提高反應的收率及對映選擇性，並且沒有其他副產物生成。使用其他結構的配體參與催化過程僅可得到少量的產物。最終，作者選擇CuBr作為預催化劑，L2作為配體，在室溫條件下便以良好的產率及優異的對映選擇性得到1,1-氨基（氨基硼烷基）烷烴產物，CuBr的負載量為5 mol%，L2的用量為6 mol%，相比Koji Hirano教授與Masahiro Miura教授的工作有所改善。

▲反應條件的優化（圖片來源：參考資料[1]）

隨後，他們分別探究了炔烴與親電胺化試劑的底物適用範圍。一系列多種結構的脂肪族及芳香族炔烴均可順利參與反應，其空間位阻不會對反應結果帶來明顯影響。不同羥胺類親電胺化試劑也具有良好的適用性。相比Koji Hirano教授與Masahiro Miura教授的工作，底物的普適性也得到進一步改善。

▲底物適用範圍的考察（圖片來源：參考資料[1]）

此外，使用羥胺親電胺化試劑修飾的炔烴參與反應可以得到分子內環化的產物。當n=1時，該方法可以用來高效地構建氮雜環丁烷結構，其在藥物研究中具有重要的應用。氨基及硼烷基修飾的取代基也可簡單地轉化為其他結構，產物的對映選擇性不會受到顯著影響，可用於進一步轉化。

▲1,1-氨基（氨基硼烷基）化的合成應用（圖片來源：參考資料[1]）

作者還設計了驗證實驗證實了烯基氨基硼烷A是反應關鍵的中間體，從而說明炔烴首先發生氫氨基硼烷基化，再進一步氫胺化。反應的動力學特徵與僅發生烯基氨基硼烷對映選擇性氫胺化時基本相同，由此說明烯烴氫胺化為限速過程。他們進一步通過反應動力學分析，最終確定鹼參與的情況下重生氫化銅活性物種時整個反應的決速步驟。而對於炔烴氫氨基硼烷基化過程，作者結合理論計算證實了氫銅化為其決速步驟。反應的催化循環如下圖所示。

▲反應機理的研究（圖片來源：參考資料[1]）

總之，Keary M. Engle教授與劉鵬教授發展了一種高效便捷的方法實現末端炔烴的不對稱1,1-雙官能化。得到的手性1,1-氨基（氨基硼烷基）結構是蛋白酶體抑制劑的重要藥效團，以往構建這類結構常需藉助多步反應來完成，並且反應的效果受底物結構的影響很大。相比之下，該方法則以來源廣泛的炔烴作為原料，僅通過一步串聯反應便可實現，並且底物的適用範圍廣泛，無疑將在藥物研究中得到充分的應用。

▲部分包含1,1-氨基（氨基硼烷基）結構的藥物（圖片來源：參考資料[1]）

題圖來源：Pixabay

參考資料

[2] Abraham J. Jordan et al., (2016). Coinage Metal Hydrides: Synthesis, Characterization, and Reactivity. Chem. Rev., DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00366

[3] Daiki Nishikawa et al., (2015). Asymmetric Synthesis of α Aminoboronic Acid Derivatives by Copper-Catalyzed Enantioselective Hydroamination. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.5b09773

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