武漢大學雷愛文/陳宜鴻《自然》子刊:無需氧化劑,電化學助力氧化...

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羰基化反應在工業生產中早有應用，目前發展也較為成熟。反應以合成氣（CO/H2）作為羰基來源，在過渡金屬催化劑的作用下可實現烯烴、炔烴及不飽和脂肪酸的氫甲醯化；或僅使用CO作為原料，可完成一系列不飽和鍵及活化C-X鍵、C-H鍵的羰基化。CO作為理想的C1合成子在製備醛、羧酸及酯等多種羰基化合物的反應中扮演著重要的角色，其來源廣泛，可通過煤、石油、天然氣等化石燃料轉化得到，也可利用生物質甚至是CO2等可再生物質作為原料獲得。

▲羰基化反應（圖片來源：參考資料[1]）

目前，絕大多數的Pd催化氧化羰基化反應是基於早期的Wacker氧化反應建立起來的。Wacker氧化以O2作為氧化劑，在Pd(II)/Cu(II)雙催化體系下可將烯烴氧化為相應的羰基化合物。反應的機理不同於其他羰基化偶聯過程，其中並未使用CO作為羰基化來源，烯烴的C=C雙鍵對Pd金屬中心配位後，H2O可作為O-親核試劑對其親核加成，由此提供羰基所需的O原子。O2用作廉價易得的氧化劑具有綠色環保、原子經濟性好等優點，但很少在氧化羰基化過程中與CO聯合使用，主要原因在於CO與空氣混合物的爆炸極限為12.5-74.0%，範圍較廣，而反應大多需要在高溫、高壓條件下方能進行，因而將CO與O2混合很容易發生爆炸。

如此看來，假使想設計CO作為羰基來源的氧化羰基化過程，必須使用其他廉價易得的氧化劑代替O2，或藉助其他可行的氧化方式達到同樣的目的。最近，武漢大學的雷愛文教授與陳宜鴻（Yi-Hung Chen）教授合作，設計了電化學輔助下Pd催化的氧化氨基羰基化反應。該方法無需外源氧化劑，在1標準大氣壓的CO氛圍下，室溫條件便可實現一系列末端炔烴與胺類底物的高效偶聯。相關工作發表在《自然》旗下子刊Nature Catalysis上。

▲圖片來源：參考資料[3]

近年來，電化學合成在有機合成化學領域得到日益廣泛的關注，這類反應過程一般在外加電壓的驅動下發生反應物的電子得失，其本質是氧化還原反應。但這類氧化還原過程無需使用化學氧化劑、還原劑，直接提供反應所需的電子或攫取電子，相比之下更符合綠色化學的要求。此外，人們可根據實際需要調節外加電壓，將反應物氧化或還原為特定的氧化、還原中間體，避免過度反應。

作者認為，在電能的驅動下，反應物可在電解池的陽極失去電子，此時無需外加氧化劑便可實現其氧化過程，於是設想通過電化學合成的方式實現CO參與的氧化羰基化反應。他們首先以苯乙炔（1）與環庚基胺作為模板底物，使用碳布電極作為陽極、鐵板電極作為陰極構成電解池，考察了在特定電位下，不同Pd催化劑前體、膦配體參與末端炔烴發生氧化氨基羰基化反應的催化效果。反應以PdCl2作為Pd催化劑前體，P(p-Tol)3作為配體，NEt3作為鹼，在控制電位為0.5 V（參比電極為AgCl/Ag），1標準大氣壓CO氛圍的條件下，室溫時便能以良好的產率得到目標N-環庚基-3-苯基丙炔醯胺產物。在沒有電能驅動時，氧化氨基羰基化反應無法進行。作者還嘗試了在以往發展的高溫高壓條件（35 bar的CO/O2/N2混合氛圍，80 ℃）下設計以上反應過程，無預期產物形成，體現了電化學合成應用於Pd催化氧化氨基羰基化時具有不可比擬的優勢。

▲Pd催化氧化氨基羰基化反應的條件優化（圖片來源：參考資料[3]）

該方法不僅適用於多種伯胺類底物，還可拓展至不同結構的仲胺及季銨鹽。對於末端炔烴底物，芳香乙炔及脂肪族炔烴均可順利參與偶聯過程，芳香乙炔中芳香環修飾給電子及吸電子基團對反應效果沒有明顯的影響。反應具有良好的官能團兼容性，還可以實現擴大規模的合成。具有生理活性、複雜結構的胺同樣能作為氨基來源，以良好的產率發生氧化氨基羰基化。

▲伯胺、仲胺底物適用範圍的考察（圖片來源：參考資料[3]）

▲季銨鹽底物適用範圍的考察（圖片來源：參考資料[3]）

作者還通過一系列的驗證實驗探究反應可能的機理。循環伏安（CV）分析表明，CO、混合溶劑中的nBuOH及膦配體均對Pd催化劑的氧化及還原電位具有至關重要的影響，nBuOH及膦配體可抑制反應中的Pd(II)物種過度還原。此外，末端炔烴及胺類底物在標準條件下經電能驅動均不會直接氧化，而是在Pd催化劑的作用下發生氧化氨基羰基化過程。原位紅外分析實驗發現，C-H鍵斷裂過程並非反應的決速步驟，Pd催化劑的濃度及陽極的表面積則可一定程度上影響反應的速率，暗示反應的決速步驟可能與陽極氧化的速率有關。他們還進一步設計了X射線吸收精細結構（XAFS）譜分析實驗，反應體系中加入苯乙炔或nBuNH2，Pd催化劑的配位結構均會發生明顯的變化，而在沒有電能參與時，Pd催化劑可發生部分還原，形成Pd金屬簇或Pd納米顆粒。

▲循環伏安（CV）分析（圖片來源：參考資料[3]）

▲原位紅外分析（圖片來源：參考資料[3]）

▲X射線吸收精細結構（XAFS）譜分析（圖片來源：參考資料[3]）

基於以往的文獻報導，作者認為Pd-1與Pd-2均有可能是反應的中間體，但前者需要在CuI的輔助下方能有效形成，後者在標準反應條件下即可順利形成，因而確定反應可能經歷Pd-2活性物種，並根據以上實驗結果，提出該反應的催化循環：在鹼的作用下，胺類底物攫取α-H對Pd過渡金屬中心配位，並發生CO插入形成氨基甲醯基鈀B，末端炔烴攫氫後進一步對Pd過渡金屬中心配位得到C，還原消除後形成目標產物，與此同時得到Pd(0)物種，經陽極氧化重生Pd(II)催化劑。

▲反應可能的機理（圖片來源：參考資料[3]）

現如今，越來越多的工作證實了電化學合成與傳統有機反應結合可明顯提高反應效率，甚至還能設計出以往難以實現的反應過程。這種策略也必將會在未來拓展新的合成方法學得到廣泛的應用。