詳談最新《自然》,上千次試煉鑄就一個電化學合成反應

▎學術經緯/報導

大家可還記得幾個月前，某地某公司聲稱創造了一項重大發明——水氫發動機。起初媒體報導透露，安裝這種發動機的汽車不需要加油充電，只要加水便具有長時間的續航能力。為此，當地還給予大力支持，加速落實水氫發動機生產，以期及早問世。而關於水氫發動機的原理，該公司以技術保密為由，只籠統地介紹使用了一種自主研發的催化劑。這種特殊的催化劑在不需要任何外加能源的情況下便可以將水轉化為氫氣，進而通過化學能轉化為電能實現驅動力。說白了，這是一種氫燃料電池汽車，但不同之處在於，這種汽車不需要外加液態氫或其他儲氫介質，可以實現原位車載制氫，並且不需要額外供能。

圖片來源：Pixabay

所謂外行看熱鬧，內行看門道，普羅大眾作「不明覺厲」狀，但通曉氫燃料電池原理的人仔細一想，便發現其中存在致命的硬傷，真相披露後又開始變成一邊倒的罵聲……

那麼硬傷在哪裡？大家都知道，標準狀態下，水轉化為氫氣和氧氣是一個吉布斯自由能變大於0（ΔG > 0）的過程，意味著該反應無法自發進行，需要額外提供能量（電解水產生氫氣需要提供電能，光解水則需要提供光能）。催化劑可降低化學反應的活化能，提高其反應速率，影響反應的動力學，但無法改變化學平衡，扭轉反應的熱力學性質。顯然，無需額外供能的水氫發動機違反熱力學第二定律，其中的奧秘也便不攻自破。

熱力學定律不可破，是否意味著某些反應存在無法逾越的鴻溝，永遠無法實現？

非也。成事在天，謀事在人，從事化學研究的人，除了留心發現可以自發進行的反應，還會努力尋找合適的條件，讓無法自發進行的反應得以實現。前面提及的通電、光照，還包括加熱都可以為體系額外提供能量，有望達到這一目的。

最近，美國斯克裡普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Phil S. Baran教授便通過電化學合成手段完成了大位阻二烷基醚的高效合成，這類結構使用以往的方法很難構建，解決了傳統合成化學領域長時間困擾人們的問題。相關工作發表在頂級期刊《自然》上。

圖片來源：參考資料[1]

電化學研究可追溯至19世紀初，義大利物理學家亞歷山德羅·伏特（Alessandro Volta）設計了世界上第一個發電設備——伏打電堆（Volta Pile，又稱伏打電池）。伏打電堆是原電池的最初模型，隨後逐步發展為現在的電池裝置，為電學相關研究提供穩定的電能。1834年，英國科學家麥可·法拉第（Michael Faraday）通過電解醋酸鈉水溶液製得乙烷，首次藉助電能完成了原本非自發進行的化學反應，電化學合成研究由此拉開帷幕。

電化學合成一般在外加電壓的驅動下發生反應物的電子得失，其本質是氧化還原反應。但這類氧化還原過程無需使用化學氧化劑、還原劑，直接提供反應所需的電子或攫取電子，相比之下更符合綠色化學的要求。此外，人們可根據實際需要調節外加電壓，將反應物氧化或還原為特定的氧化、還原中間體，避免過度反應。

我們來看一下該論文介紹的工作，之所以要合成大位阻的醚，是因為其在藥物研究中具有很重要的應用價值。這種結構廣泛存在於不同激酶抑制劑及受體拮抗劑中，而適當調整醚鍵兩端的取代基團可以改變藥物分子的代謝穩定性，進而影響其藥代動力學。

大位阻醚類激酶抑制劑及受體拮抗劑示例（圖片來源：參考資料[2]）

但這種結構的分子合成起來並不容易。論文中以極光激酶抑制劑（aurora kinase inhibitor）1為例加以說明，這是一種位阻較大的二烷基醚。極光激酶突變會導致細胞有絲分裂過程中紡錘體缺陷，與惡性腫瘤的產生及發展密切相關，以相應靶點研發的極光激酶抑制劑已在臨床研究中表現出良好的抗腫瘤活性。

大位阻的二烷基醚1可能的合成方法（圖片來源：參考資料[1]）

大學時期我們學習過Williamson醚合成法，即烷氧基鈉或芳氧基鈉作為親核試劑，與滷代烴發生SN2親核取代反應形成醚類產物，是合成醚常用的手段。但這種方法用於構建位阻較小的伯烷基醚效果較好，位阻相對大的仲烷基及叔烷基滷代烴參與反應時活性較差，並可伴隨著滷代烴消除副產物。顯然，通過這種手段合成1時需要以叔烷基滷代烴作為底物，並不可取。

另一種可行的方案是以Mitsunobu反應（輾轉半個世紀，Mitsunobu反應喜提催化劑，登上《科學》殿堂）來構建這種結構，但Mitsunobu反應同樣屬於SN2親核取代過程，不僅對底物的空間位阻具有一定要求，親核試劑α-H的pKa也需要滿足一定條件，無法用於合成1。

目前，合成大位阻的二烷基醚常用的手段是從相應的烯烴出發，在強酸性條件下發生烯烴氫化烷氧基化。這種方法仍舊是基於傳統的碳正離子化學機理，區域選擇性遵循馬氏規則，但反應條件較為苛刻，導致很多對酸敏感的官能團無法兼容。與此同時，反應進行也較為緩慢，並常常伴隨著其他副反應發生。

一項2011年申請的專利介紹了1的合成方法，反應從4-羥基脯氨酸2出發，需經歷多個步驟、至少6天的反應時間方能得到目標產物，總產率小於4%。這種耗時且繁瑣的合成過程嚴重阻礙1及相關結構藥物分子的生物活性研究。而提到專利中的合成方法，業內同行大抵會引發共鳴：技能與運氣的辯證統一，有時會籠罩些玄學的意味，不可說，不可說……

圖片來源：Pixabay

Phil Baran教授在有機合成化學界的地位自是不必多講（精通十八般武藝的Phil Baran，這次又玩起了……炸藥），想到利用電化學合成手段解決這一問題，自然與其在電化學有機合成研究中的積累息息相關。他認為，電化學有機合成可以彌補傳統有機化學合成中的不足，雖然並非首選的方法，但可以提供另一種可能有效的解決方案。此前，他們便在頂級期刊《自然》與《科學》上發表了多個相關領域的研究成果，其中烯丙位C-H鍵電化學氧化反應還玩出了花樣，可以大規模地在水桶中進行。

圖片來源：參考資料[3]

另一方面，早期發展的Hofer-Moest反應便可在溫和的鹼性條件下電解氧化羧酸，其脫羧後形成碳正離子，並迅速被體系中的烷氧基親核試劑捕獲，由此得到大位阻的二烷基醚。羧酸在自然界中來源豐富、種類多樣，並且反應條件相對溫和，意味著底物適用範圍也可能較廣，但沒有得到進一步的研究與推廣，原因在於：（1）此前一直缺少標準化的設備，而不同人搭建的裝置不同，有時會導致反應的可重現性較差；（2）很多反應利用化學氧化劑及還原劑便能實現，研究電化學有機合成需要堅實的物理有機化學基礎，門檻較高，相關反應數量也較為有限，得不到廣泛群體的重視。而最大的限制因素是反應需要使用溶劑量的烷氧基親核試劑，合成複雜的醚則需要使用相應複雜的醇作為溶劑，不切實際。

Hofer-Moest反應合成大位阻二烷基醚及其反應機理（圖片來源：參考資料[1]）

由此看來，利用電化學手段合成大位阻二烷基醚需要解決的問題便是如何降低醇親核試劑的用量。但醇濃度較低時存在諸多問題：（1）大位阻醇的親核性有限，如果濃度較低，會導致羧酸電解後形成的碳正離子來不及捕獲便分解；（2）體系中存在碳陽離子被水分子捕獲的競爭過程，醇的濃度較低不利於反應；（3）陽極氧化過程會消耗一部分醇，並且為了平衡體系中的電子轉移，也需要使用額外用量的醇作為電子受體。

為了解決這些問題，他們進行了上千次實驗。相比於其他的鹼，使用K2CO3或2,4,6-三甲基吡啶可避免鹼參與氧化競爭過程，促進羧酸鹽的轉化，但仍得到較多的副產物，其中包括基於自由基途徑的攫氫產物6、碳正離子途徑的消除產物7以及水合產物8。使用二氯甲烷作為溶劑，並加入分子篩除去水分可大幅度抑制這些副產物，提高目標產物的產率。此外，二氯甲烷還可作為電子受體在陰極還原，平衡體系中的電流。他們還進一步加入AgPF6作為陽極犧牲氧化劑，以上副產物得到完全抑制。（下圖請橫屏觀看）

反應條件的優化（圖片來源：參考資料[1]）

作者還利用這種方法考察了80餘種大位阻二烷基醚的合成，大部分底物參與反應都可以取得理想的結果，其中部分反應無需加入AgPF6，以丙酮作為溶劑即可完成。反應在室溫下3 h即可完成，相比於以往的方法，反應時間及步驟大大縮短，產率也得到明顯提升，反應效率取得突破性改變。該方法不僅可用於合成大位阻的醚，還能用來合成大位阻的醇、酯和氟化物，並可實現克量級擴大規模的製備。

合成大位阻二烷基醚的底物適用範圍（圖片來源：參考資料[1]）

合成大位阻的醇、酯及氟化物及該方法擴大規模的製備（圖片來源：參考資料[1]）

2017年，Phil Baran教授還在化學權威期刊Chemical Reviews上發表相關研究領域的綜述文章，系統介紹了電化學合成的發展與復興。在此放一個時光軸幫助大家大體了解1800-2000年兩百年來電化學合成研究中的重要裡程碑。如果將視覺的鏡頭慢慢拉長，一眼望去窮盡電化學合成研究的始末，電化學合成大位阻的二烷基醚理應會在時光軸的延續中佔據一個位置，雖不至於濃墨重彩，但配得上有目共賞。（下圖請橫屏觀看）

兩百年來電化學合成研究中的重要裡程碑（圖片來源：參考資料[4]）

或許，科學研究本無窮盡……

參考資料

[2] Stephen D. Roughley et al., (2011). The medicinal chemist’s toolbox: an analysis of reactions used in the pursuit of drug candidates. J. Med. Chem., DOI: 10.1021/jm200187y

[3] New method enlists electricity for easier, cheaper, greener chemistry. Retrieved Sep. 13, 2019, from https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2016/20160420baran.html

[4] Ming Yan et al., (2017). Synthetic organic electrochemical methods since 2000: on the verge of a renaissance. Chem. Rev., DOI: 10.1021/acs.chemrev.7b00397