【有機】JACS:鎳催化的芳基醯胺與炔烴的C-F/N-H環化反應

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作為非活化的化學鍵，C−F鍵已被逐步地應用於多種有機轉化中，這為發展新型合成方法提供了巨大潛力。到目前為止，化學家們報導了許多鎳催化的芳基化合物與親核試劑的交叉偶聯反應。然而，以C−F鍵活化作為關鍵步驟的反應仍局限於交叉偶聯反應。在各種藥物、天然產物和生物活性分子中，異喹啉-1(2H)-酮是重要的活性結構骨架。異喹啉酮的衍生物也可以作為關鍵中間體參與多種有機轉化。近些年來，研究人員發展出多種簡單高效的合成方法，其中一種直接方法是鎳催化的芳基醯胺與炔烴C−I/N−H環化反應。近日，日本大阪大學Naoto Chatani和重慶大學藍宇教授合作報導了鎳催化的鄰氟芳基醯胺與炔烴的C−F/N−H環化反應，以合成異喹啉酮衍生物（Scheme 1）。該路線的關鍵步驟是C−F鍵的活化。相關研究成果發表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c08512）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

 

研究初期，在Ni(cod)2和配體dtbbpy作用下，作者以2-氟苯甲醯胺1a與二苯乙炔2a為模型底物，在100 ℃下於1,4-二氧六環中反應得到環化產物異喹啉3aa，NMR收率為97%（Table 1，entry 1）。隨後作者篩選了配體、鹼、溫度等條件，發現在沒有配體的情況下，該反應在40 ℃下進行六小時能以99%的收率順利得到所需產物3aa（entries 2-14）。此外，使用1當量的弱鹼（如Cs2CO3）同樣可以97%的收率得到3aa（entry 16）。重要的是，該反應中僅區域選擇性地活化鄰位C−F鍵，而不會形成活化鄰位C−H鍵的產物。

 

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

 

在最優反應條件下，作者考察了2-氟苯甲醯胺的底物範圍（Scheme 3）。鄰、間、對位連有多種官能團的2-氟苯甲醯胺衍生物都可以順利反應，並以良好至優異的收率得到異喹啉3ga−3xa。該反應表現出優異的官能團相容性，如甲氧基、氰甚至游離的氨基和羥基都是兼容的。

 

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

 

作者還研究了炔烴的適用範圍（Scheme 4）。多種二（雜）芳基或者烷基乙炔都適用於該體系，以74%−94%的收率獲得異喹啉酮3ab−3af。不對稱炔烴2g則區域選擇性地形成異喹啉酮3ag。

 

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

 

基於機理實驗和DFT計算結果，作者提出了一個可能的催化循環（Scheme 7）。首先，鹼攫取醯胺1的NH質子以生成醯胺鹽陰離子A，其與Ni(0)反應形成配合物B，隨後B經C−F鍵活化得到鎳環C。炔烴插入C中的C−Ni鍵得到七元鎳環D。最後，D經還原消除得到異喹啉酮3，並且再產生活性的Ni(0)。

 

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

 

總而言之：作者發展了鎳催化的鄰位氟取代的芳族醯胺與炔烴的C−F/N−H環化反應，得到了一系列異喹啉酮衍生物，其中C−F鍵的活化是反應的關鍵。該反應條件溫和（60 ℃）且無需任何配體。

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