JACS：雙重催化策略構建sp2-sp3和sp3-sp3骨架（β-鍵斷裂）
近日，西班牙加泰隆尼亞化學研究所（Institute of Chemical Research of Catalonia/ICIQ）Ruben Martin教授課題組在J. Am. Chem. Soc.發表論文，報導了通過雙重催化策略，實現脂族醇衍生物與芳基（烷基）滷化物偶聯反應，從而構建sp2-sp3和sp3-sp3骨架，涉及β-鍵斷裂的過程。此外，在後期功能化過程中，該反應同樣具有廣泛的底物範圍以及良好的適用性。
Dual Catalytic Strategy for Forging sp2-sp3 and sp3-sp3Architectures via β-Scission of Aliphatic Alcohol Derivatives
Fei Cong, Xin-Yang Lv, Craig S. Day, and Ruben Martin*
J.Am. Chem. Soc.2020, 142, 20594-20599. DOI:10.1021/jacs.0c11172
金屬催化交叉偶聯反應作為直接構建sp3體系的有效策略，可以增加結構的多樣性。目前，這些策略主要依賴於目標sp3位點的預功能化，如有機金屬、有機滷化物或C-O/C-N親電試劑等。雖然已成功實現未官能化的sp3 C-H或C-C鍵的構建，但由於其共價性質和方向性，sp3 C-C鍵的活化仍然存在一定的問題。近年來，脂族醇固有的sp3鍵可進行各種策略的設計，如通過sp3 C-O活化（Scheme 1, path a）。相比之下，通過β-鍵（C-C鍵）的斷裂，將未活化脂族醇用作sp3合成子，從而實現C-C鍵的構建，卻很少被研究（path b）。在此，西班牙加泰隆尼亞化學研究所Ruben Martin教授課題組報導了通過雙重催化策略，經β-鍵斷裂的過程（涉及關鍵的中間體I），從而實現脂族醇衍生物與芳基（烷基）滷化物偶聯反應，成功構建sp2-sp3和sp3-sp3體系。
首先，作者以1a和2a作為模型底物，進行了相關芳基化反應條件的篩選（Table 1）。反應的最佳條件為：在Hantzsch酯（HE）存在下，以NiBr2·diglyme （10 mol %）為催化劑，4-CzIPN（2 mol %）為光催化劑，L1（15 mol %）為配體，K2CO3為鹼，於NMP溶劑中藍色發光二極體（LED）照射下40 ℃反應，即可獲得77％收率的目標產物3a。
在獲得上述最佳反應條件後，作者開始對底物1a-1w進行了擴展（Table 2）。對於不同伯、仲和叔基取代的醚底物，均可順利進行β-斷裂/sp3芳基化反應，獲得相應的產物3a–3w。其中，不同環狀醇底物可通過開環芳基化生成相應的脂肪族羰基化合物（3e，31–3q）。同時，富電子的呋喃（3v）或噻吩（3w）取代基不會干擾C-C鍵的形成。
緊接著，作者對芳基滷化物的範圍進行了擴展（Table 3）。反應結果表明，芳烴取代不受電子效應和定位效應的影響，均可獲得相應的產物4a–4i，4l–4q。值得注意的是，缺電子的底物通常收率更高。同時，具有酮（4p）、腈（4n），磺醯胺（4m，4r）、醯胺（4g，4s）、酯（3c，4s）或醛（4o）取代基時均可耐受。並且，含硫、氧或氮雜環同樣可順利反應（4j，4k，4l，4r）。此外，含有硼酸酯（4e）和滷代芳基（4h，4i，4n，4q）的底物，都與體系相容，為進一步交叉偶聯反應提供了多種可能。而以藥物塞來昔布（4r）或苯基甘氨酸衍生物（4s）為底物，同樣取得了預期的結果，進一步證明了反應的實用性。
受上述構建sp2-sp3結果的鼓舞，作者對sp3-sp3鍵的構建進行了研究。使用上述的Ni/L1體系未能實現相應的轉化，因此作者再次進行了篩選，當使用Ni/L5體系時，可實現sp3-sp3鍵的構建。緊接著，作者對烷基滷化物底物範圍進行了擴展（Table 4）。反應結果表明，具有腈（5c）、烯烴（5d）、脂族醇（5e，5h）、酯（5g，5i）或芳基滷化物（5f）的未活化烷基滷化物，均可順利進行反應。
為了進一步證明反應的實用性，作者選擇了糖類化合物（6，8和10）進行相關β-斷裂/sp2-sp3鍵的構建，從而獲得具有高非對映選擇性的官能化產物7、9和11（Scheme 2）。
為了進一步了解反應的機理，作者進行了相關的對照實驗（Scheme 3）。首先，12於標準條件下反應，獲得產物13和14（比例為14：1），表明從原位產生的氧中心自由基中間體II經5-exo-trig或6-endo-trig環化形成產物。其次，1c與2b反應時，生成苯甲醛（83％），從而間接證實了從II型自由基到烷基自由基中間體的β-斷裂。同時，使用不同當量的HE，對反應的收率也產生一定的影響。Ni-I與2a反應，可生成72％收率的3a，說明Ni-1可以作為反應中間體發揮催化作用。根據上述結果，作者提出了一種雙重催化的機理。首先，通過β-斷裂生成烷基自由基中間體以及醛副產物。隨後，與烷基自由基中間體與Ni(II)配合物進行氧化加成，形成Ni(III)配合物，經還原消除即可獲得目標產物以及(L1)NIBr（通過光催化劑，可實現催化循環的過程，形成(L1)nNi(0)。
西班牙加泰隆尼亞化學研究所Ruben Martin教授課題組報導了一種雙重催化策略，實現脂族醇衍生物與芳基（烷基）滷化物偶聯反應，從而構建sp2-sp3和sp3-sp3體系，涉及β-鍵斷裂的過程。同時，該反應具有廣泛的底物範圍，尤其是具有硼酸酯和滷代芳基的底物，為進一步偶聯反應提供了多種可能。此外，藥物分子以及糖類化合物均作為有效的底物，進一步證明了反應的實用性。
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