立體專一性的碳(sp2)-碳(sp3)偶聯反應研究獲進展
2020-11-26 中國科學院立體專一性的碳(sp2)-碳(sp3)偶聯反應研究獲進展
2018-05-17 上海有機化學研究所
語音播報
發展立體選擇性或專一性的偶聯反應實現手性分子的高效構建是當今有機化學領域中的重要研究方向。近年來，過渡金屬催化立體選擇性或專一性的偶聯反應有了較快的發展，但仍然存在過渡金屬催化劑用量大、手性控制不佳等局限。傳統的SN2反應也是實現立體專一性碳(sp2)-碳(sp3)間偶聯的重要手段，但由於採用高活性的鋰試劑或格式試劑，往往需要很低的溫度，而且官能團兼容性較差。由於烯基/芳基硼酸的親核性較弱，它們常常應用於過渡金屬催化的偶聯反應中，或對π體系進行加成，如Petasis Borono-Mannich反應。利用烯基/芳基硼酸作為親核試劑進行立體專一性的SN2反應未曾有過報導。
中國科學院上海有機化學研究所生命有機化學國家重點實驗室湯文軍課題組兩年前首次實現了在無過渡金屬參與下以穩定的烯基硼酸作為親核試劑，以手性二級苄基甲磺酸酯為底物的立體專一性碳(sp2)-碳(sp3)間偶聯，並表現出優異的官能團兼容性 (J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 10774)。研究發現，在無過渡金屬參與下芳基/烯基硼酸能與二級苄基滷代物、α-羰基滷代物以及烯丙基滷代物等順利偶聯，並且利用穩定的手性二級苄基甲磺酸酯為底物首次實現了立體專一性的偶聯。機理研究表明，該反應經歷SN2反應過程。該工作為立體專一性的碳(sp2)-碳(sp3)間偶聯提供了新的合成思路，並且首次實現了烯基硼酸作為親核試劑的SN2反應，擴充了親核取代反應的應用範圍（圖一)。
相對於烯基硼酸，芳基硼酸的親核性則更弱，要實現芳基硼酸作為親核試劑的SN2反應挑戰更大。研究人員通過在底物中引入了一個醯胺官能團，在鹼性條件下巧妙地將芳基硼酸和手性甲磺酸酯原位連接起來，從而活化了芳基對手性甲磺酸酯的親核進攻，最終成功實現了芳基硼酸和手性α-甲磺酸酯取代醯胺間的立體專一性偶聯。利用這個方法，他們首次實現了一系列手性的α,α-二芳基醯胺類化合物的製備（圖二），並成功完成了抗抑鬱活性分子(S)-diclofensine和降血脂藥implitapide關鍵中間體的高效合成。機理研究表明，醯胺官能團的存在是該SN2反應順利進行的關鍵。由於手性的α-羥基醯胺類化合物可以很容易通過南方科技大學教授張緒穆發展的不對稱氫化方法製備而得，該SN2反應是有效製備手性α,α-二芳基醯胺以及手性β-芳基胺化合物的實用方法。此項工作以兩課題組合作的方式近期發表在《德國應用化學》上(Angew. Chem., Int. Ed. 2018, DOI:10.1002/anie.201712829），湯文軍和張緒穆為共同通訊作者，上海有機所為第一單位。
該研究工作得到國家自然科學基金委、中科院戰略性先導科技專項（B類）、生命有機化學國家重點實驗室等的大力資助。
圖一：無過渡金屬參與、以烯基硼酸作為親核試劑的立體專一性偶聯
圖二：芳基硼酸和手性α-甲磺酸酯取代醯胺間的立體專一性偶聯
發展立體選擇性或專一性的偶聯反應實現手性分子的高效構建是當今有機化學領域中的重要研究方向。近年來，過渡金屬催化立體選擇性或專一性的偶聯反應有了較快的發展，但仍然存在過渡金屬催化劑用量大、手性控制不佳等局限。傳統的SN2反應也是實現立體專一性碳(sp2)-碳(sp3)間偶聯的重要手段，但由於採用高活性的鋰試劑或格式試劑，往往需要很低的溫度，而且官能團兼容性較差。由於烯基/芳基硼酸的親核性較弱，它們常常應用於過渡金屬催化的偶聯反應中，或對π體系進行加成，如Petasis Borono-Mannich反應。利用烯基/芳基硼酸作為親核試劑進行立體專一性的SN2反應未曾有過報導。
中國科學院上海有機化學研究所生命有機化學國家重點實驗室湯文軍課題組兩年前首次實現了在無過渡金屬參與下以穩定的烯基硼酸作為親核試劑，以手性二級苄基甲磺酸酯為底物的立體專一性碳(sp2)-碳(sp3)間偶聯，並表現出優異的官能團兼容性 (J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 10774)。研究發現，在無過渡金屬參與下芳基/烯基硼酸能與二級苄基滷代物、α-羰基滷代物以及烯丙基滷代物等順利偶聯，並且利用穩定的手性二級苄基甲磺酸酯為底物首次實現了立體專一性的偶聯。機理研究表明，該反應經歷SN2反應過程。該工作為立體專一性的碳(sp2)-碳(sp3)間偶聯提供了新的合成思路，並且首次實現了烯基硼酸作為親核試劑的SN2反應，擴充了親核取代反應的應用範圍（圖一)。
相對於烯基硼酸，芳基硼酸的親核性則更弱，要實現芳基硼酸作為親核試劑的SN2反應挑戰更大。研究人員通過在底物中引入了一個醯胺官能團，在鹼性條件下巧妙地將芳基硼酸和手性甲磺酸酯原位連接起來，從而活化了芳基對手性甲磺酸酯的親核進攻，最終成功實現了芳基硼酸和手性α-甲磺酸酯取代醯胺間的立體專一性偶聯。利用這個方法，他們首次實現了一系列手性的α,α-二芳基醯胺類化合物的製備（圖二），並成功完成了抗抑鬱活性分子(S)-diclofensine和降血脂藥implitapide關鍵中間體的高效合成。機理研究表明，醯胺官能團的存在是該SN2反應順利進行的關鍵。由於手性的α-羥基醯胺類化合物可以很容易通過南方科技大學教授張緒穆發展的不對稱氫化方法製備而得，該SN2反應是有效製備手性α,α-二芳基醯胺以及手性β-芳基胺化合物的實用方法。此項工作以兩課題組合作的方式近期發表在《德國應用化學》上(Angew. Chem., Int. Ed. 2018, DOI:10.1002/anie.201712829），湯文軍和張緒穆為共同通訊作者，上海有機所為第一單位。
該研究工作得到國家自然科學基金委、中科院戰略性先導科技專項（B類）、生命有機化學國家重點實驗室等的大力資助。
圖一：無過渡金屬參與、以烯基硼酸作為親核試劑的立體專一性偶聯
圖二：芳基硼酸和手性α-甲磺酸酯取代醯胺間的立體專一性偶聯
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