封面文章:藥明康德開發出適於DEL的可見光介導的脫羧偶聯反應

2021-01-07 健康一線視頻網

近日，藥明康德HitS團隊在Organic Letters雜誌上以封面文章發表了可見光介導的脫羧偶聯反應，在DNA編碼化合物庫（DNA-Encoded Library，以下簡稱DEL）中實現了1,2-氨基醇化合物的高效合成[1]。該方法採用α-胺基酸和羰基化合物分別作為親核部分和親電部分，實現了光氧化還原介導的sp3碳碳鍵偶聯反應，具有條件溫和、高效且底物適用性廣等特點，未來可實現百萬級化合物的合成，在DEL庫的構建中具有巨大的應用前景。

DEL技術與DNA兼容的化學反應

DEL技術，作為新一代的高通量篩選技術，將化學合成與基因編碼策略有機地結合起來，在新藥研發中得到了廣泛應用。在合成DNA編碼化合物庫的過程中，最大挑戰之一就是DEL分子中的DNA部分限制了可用的有機化學反應類型，很大程度影響了化合物庫的化學空間多樣性。因此，開發DNA兼容的化學反應，是構建具有多樣性化合物庫的關鍵。目前，DNA兼容的化學反應，在C-N鍵(醯胺/脲化合物合成、還原胺化、Michael加成、Buchwald偶聯反應、SNAr、SN2等)構建方面取得了一系列的成功；但在C-C鍵構建方面局限於sp2碳碳鍵(Suzuki偶聯反應、Wittig反應等)，而廣泛存在的C(sp3)-C(sp2)與C(sp3)-C(sp3)構建則很少報導。

值得關注的是，過去的十幾年裡，與可見光介導的有機化學反應相關的報導呈指數型增長。與傳統的合成方法相比，可見光介導的有機反應具有反應條件溫和、步驟簡單和環境友好等優點。同時，在C(sp3)-C(sp2)與C(sp3)-C(sp3)構建上，可見光催化體系展現出了優異的催化合成價值和應用潛力，廣泛應用於複雜化合物的合成中[2]。因此，如果能將可見光介導的光化學反應成功應用於DEL合成中，將極大地提升化合物庫的化學空間多樣性。

▲圖1：DNA兼容的光反應研究進展

DNA兼容的可見光介導的化學反應的發展

近年來，化學家們也開發出了DNA兼容的可見光介導的化學反應，並將它們應用於DNA編碼化合物庫的構建（圖1）。

2019年，賓夕法尼亞大學Gary A. Molander課題組將可見光介導的有機光化學反應應用到DNA編碼化合物庫的合成，將該領域的研究推向了一個新的高度。他們使用鎳/光氧化還原雙催化體系，實現了芳基滷代物與烷基自由基前體的C(sp3)-C(sp2)交叉偶聯反應[3]。同時，輝瑞製藥(Pfizer)也開發了DNA兼容的可見光介導的Giese反應，用於C(sp3)-C(sp3)構建[4]。鑑於1,2-氨基醇是各種天然產物和藥物活性分子的重要單元，藥明康德HitS團隊開發出了DNA兼容的可見光介導的α-胺基酸與羰基化合物的脫羧偶聯反應，用於合成1,2-氨基醇化合物[1]。

▲圖2：羰基化合物的底物範圍

可見光介導的脫羧偶聯反應條件溫和且高效

該反應使用[Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6作為光催化劑，在室溫條件下，反應10分鐘即可高效得到目標產物。首先，使用α-胺基酸2a作為自由基受體，本文考察了帶有不同官能團的DNA連接的羰基化合物1對反應的影響（圖2）。該方法很好地適用於芳香醛類衍生物，絕大多數取代基（例如，烷基、芳基、滷素、三氟甲基、醯胺、含N/O/S雜環等）的位置對反應的影響較小，都能以良好到優秀的收率得到目標產物。此外，該方法也較好地適用於芳基-烷基酮、二芳基酮與二烷基酮等底物，只是相對於芳基醛化合物，收率會有所降低。

▲圖3：α-胺基酸的底物範圍

隨後，作者也對α-胺基酸4進行了擴展，如圖3所示，多種多官能團（胺基、Cl、Br等）的α-胺基酸，都能和相應的on-DNA苯甲醛發生脫羧偶聯反應。

▲圖4：反應裝置

為了滿足DNA編碼化合物庫的生產需求，團隊也自主設計了可用於高通量生產的光反應裝置（圖4）。該反應裝置可以對反應溫度、光照強度等精準調控，一次性可完成12個96孔板的生產工作。

此外，團隊也進行了相關的實驗，用來評估光反應對DNA的損傷情況。DNA連接實驗與二代測序實驗結果表明，可見光介導的脫羧偶聯反應，具有DNA兼容性，不會對DNA造成明顯損傷。因此，HitS團隊正在進行更加深入的研究，致力於將該反應運用到高質量DNA編碼化合物庫的構建和生產中。

總結

綜上，可見光介導的脫羧偶聯反應拓展了適用於DEL的可見光介導的脫羧偶聯反應。在溫和的條件下，使用α-胺基酸和羰基化合物作為底物，實現了1,2-氨基醇的高效合成，在DEL庫的構建中具有巨大的應用前景。

參考文獻：

[1]Wen, Huanan; Ge, Rui; Qu, Yi; Sun, Jialin; Shi, Xiaodong; Cui, Weiren; Yan, Hao; Zhang, Qi; An, Yulong; Su, Wenji; Yang, Hongfang; Kuai, Letian; Satz, Alexander. L.; Peng, Xuanjia. Org. Lett. 2020, 22(24), 9484-9489. DOI:10.1021/acs.orglett.0c03461

[2]Romero, N. A.; Nicewicz, D. A. Chem. Rev. 2016, 116, 10075-10166.

[3]Phelan, J. P.; Lang, S. B.; Sim, J.; Berritt, S.; Peat, A. J.; Billings, K.; Fan, L.; Molander, G. A. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 3723-3732.

[4]Kölmel, D. K.; Loach, R. P.; Knauber, T.; Flanagan, M. E. ChemMedChem 2018, 13, 2159-2165.

來源：醫藥觀瀾

相關焦點

  • 中國科大在可見光催化脫羧偶聯反應領域取得重要突破
    光催化利用光照來激發電子引發化學反應，能夠在溫和條件下實現化學鍵的斷裂與重組。相比於傳統的加熱反應，具有綠色清潔、安全環保和易於控制等優點。近年來，光催化反應在合成化學領域不斷取得突破，一系列光催化反應體系被發現，並成功應用於各種複雜化合物的合成中，展現出突出的合成價值和應用潛力。
  • 光介導的手性磷酸鹽催化N-乙醯基烯胺的不對稱雙官能化反應
    而到目前為止，只有少量的催化體系實現了自由基介導的不對稱烯烴雙官能化反應。例如通過手性金屬絡合物捕捉活性烷基自由基生成手性金屬烷基中間體，再進行不對稱官能化等。因此，開發一種條件溫和，適用性廣泛的不對稱烯烴雙官能化反應體系仍具有一定的挑戰。
  • 芳基羧酸的脫羧硼酯化反應
    然而，脫羧轉化為硼酸或硼酯的反應仍受制於芳基羧酸的種類和轉化類型。限制因素主要是過渡金屬（Cu,Ag,Pd）催化氧化還原脫羧需要較高的活化能。最近，氧化還原脫羧的新方法如通過光氧化還原催化或通過引入氧化還原的活化基團（如NHPI酯）等已逐漸應用於脂肪族羧酸的交叉偶聯反應中。雖然這些新方法主要用於脂肪族羧酸脫羧偶聯，但本文作者推測其也能應用到較難的芳基和烯基羧酸脫羧偶聯中。
  • 研究實現可見光介導的對映體歸一胺基酸衍生物的合成
    研究實現可見光介導的對映體歸一胺基酸衍生物的合成 作者：小柯機器人 發布時間：2020/11/26 13:23:46 近日，武漢大學化學與分子科學學院Chun-Jiang Wang課題組的研究顯示
  • 光促進的碘代碳硼烷與端炔的交叉偶聯反應
    其中，過渡金屬催化的滷代物與端炔的交叉偶聯反應是一種常見的炔基化方法。然而，在無過渡金屬催化劑作用下，用光來實現這類反應的研究非常有限，也具挑戰性。碳硼烷是一類由硼、碳和氫原子組成的多面體簇合物。已知的碳硼烷炔基化方法包括過渡金屬催化的B(cage)-C(sp)交叉偶聯反應、金屬促進的C(cage)-C(sp)交叉偶聯反應以及十硼烷和二炔的加成反應（圖1）。後兩種方法都有底物的局限性。
  • 銀催化自由基脫羧官能團反應研究獲進展
    脂肪酸的脫羧滷代反應，即Hunsdiecker反應，是有機化學中官能團轉化的基本反應之一。 利用二價銀離子的氧化脫羧特性，課題組進而發展了脂肪酸的自由基脫羧炔基化反應（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 14330–14333.）。如Eq2所示，以硝酸銀為催化劑，過硫酸鉀為氧化劑，脂肪酸與炔基高價碘試劑反應，即得脫羧炔基化產物。該反應在水相中進行，條件溫和，底物適用範圍廣，同時具有良好的官能團兼容性，很好地體現了自由基反應的優越性。
  • 利用催化Curtius重排反應實現C-N鍵的高效構建
    B 近期研究熱點——脫羧C—N偶聯反應有機羧酸一般無毒無害，對空氣或水氧穩定，易於製備，因此它們是催化交叉偶聯反應中理想的碳源。長期以來，化學研究者們都致力於研究以羧酸為碳源的脫羧C—N偶聯反應。但近年來，研究主要集中在光催化的脫羧胺化領域，G. C.
  • Cu催化(雜)芳基氯化物和溴化物的偶聯反應組裝α-(雜)芳腈
    Cu催化（雜）芳基氯化物和溴化物的偶聯反應組裝α-（雜）芳腈 作者：小柯機器人 發布時間：2021/1/3 15:22:56 近日，上海有機化學研究所教授Dawei Ma及其研究小組的最新研究提出了銅催化
  • 過渡金屬催化劑難以實現的偶聯反應,它做到了!
    ▲Ullmann偶聯反應的建立（圖片來源：參考資料[2]） 聯芳香烴結構廣泛存在於具有生物活性的天然產物及藥物分子中。 既然過渡金屬催化體系不適合雜芳香烴的C-C鍵偶聯，設計無過渡金屬參與的反應過程似乎更為可行。
  • 趙惠民團隊Nature：可見光，照亮酶催化不對稱合成的新徵程
    理論上，γ-手性羰基化合物可以通過羰基α-滷代物與非活化烯烴在光作用下發生分子間自由基氫烷基化反應得到，但該反應即使對於酶催化來說也極具挑戰，原因有四：（一）產生的親電自由基中間體需要有足夠長的壽命以保證其選擇性地發生交叉偶聯反應而不是脫滷；（二）這種雙分子轉化要求羰基化合物和烯烴都要結合在酶催化中心並相互靠近；（三）新生成的C(sp3)-C(sp3)鍵可自由旋轉且兩個前手性的自由基中間體具有高度的柔性
  • 多篇文章解讀近年來G蛋白偶聯受體領域研究進展
    此外，這項發現也解答了一個長期存在的問題，這可能導致人們開發出更加有效的同時具有更少副作用的藥物來治療心力衰竭、癌症等疾病。相關研究結果發表在2017年7月27日的Cell期刊上，論文標題為「Identification of Phosphorylation Codes for Arrestin Recruitment by G Protein-Coupled Receptors」。
  • 科學家開發出可見光碟機動的分子馬達
    科學家開發出可見光碟機動的分子馬達 作者：小柯機器人 發布時間：2020/12/31 23:25:00 華東理工大學曲大輝等研究人員合作開發出可見光碟機動的分子馬達。
  • 配體控制Suzuki偶聯反應位點的選擇性
    Pd催化的交叉偶聯在反應的後期將芳基取代基安裝到完全組裝的吡唑上的有用方法之一。特別是，位點選擇性交叉偶聯多滷代吡唑是製備多取代吡唑的有效的方法，其能夠生產具有來自普通中間體的各種取代基的吡唑。最近來自日本北裡大學（Kitasato University）的Hideaki Fujii團隊報導了4-Br-5-OTf取代的吡唑在配體調控下進行選擇性的Suzuki反應，這也是第一個在吡唑4位進行選擇性偶聯反應的例子，因為吡唑的4位是被認為最不活潑的位置。
  • NatCommun光催化的芳烴C(sp2)-H直接烷基化反應
    Friedel-Crafts烷基化反應是合成烷基芳烴的教科書式反應。然而，這種傳統的方法有許多缺點，包括需要強酸催化劑、苛刻的反應條件以及會生成不需要的Wagner-Meerwein重排產物（Figure 1a）。因此，開發一種高效、高選擇性的烷基芳烴合成方法是催化領域的一項長期挑戰。
  • JACS封面文章:單原子催化劑應用於類芬頓反應—新聞—科學網
    近日，中科院大連化物所黃延強研究員、張濤院士團隊與新加坡南洋理工大學劉彬教授合作，首次將氮摻雜石墨烯錨定的Co單原子催化劑應用於類芬頓反應中相關研究結果以當期封面文章發表在《美國化學會志》（J. Am. Chem. Soc.）上。   近年來，以催化過硫酸鹽（PMS）產生自由基來實現有機汙染物分子高效降解的類芬頓反應受到廣泛的關注，設計高效的催化劑以提高PMS活化效率和實現有機物分子的高效降解是PMS類芬頓反應研究的重點。
  • 根岸偶聯反應(Negishi coupling)
    利用有機鋰化合物或格氏試劑的熊田偶聯反應，應用於複雜化合物的合成時，因為反應活性非常高，很少有不發生副反應的情況。用氯化鋅(ZnCl2) 的遷移金屬化產生的有機鋅試劑可以使反應在溫和條件下平穩進行而減少副產生物，利用有機鋅試劑的偶聯反應稱為根岸偶聯反應。・反應性一般比較好、對烷基(sp3) 的鋅化合物也能使用，官能團兼容性好。・ 使用有機鋁或有機鋯的偶聯反應也被稱為根岸偶聯反應。
  • Spt5介導的增強子轉錄直接偶聯增強子激活與啟動子相互作用
    Spt5介導的增強子轉錄直接偶聯增強子激活與啟動子相互作用 作者：小柯機器人 發布時間：2020/4/13 12:41:01 近日，奧地利分子病理研究所Rushad Pavri課題組發現，Spt5
  • 生物物理所等生物催化交叉偶聯-光碟機動滷代芳烴羥化脫滷酶研究獲進展
    生物物理所等生物催化交叉偶聯-光碟機動滷代芳烴羥化脫滷酶研究獲進展 2021-01-12 生物物理研究所 【字體：大 中 小】
  • 有機人名反應——Hiyama-Denmark偶聯
    Hiyama-Denmark偶聯（Hiyama-Denmark Coupling）Hiyama-Denmark偶聯反應是Hiyama偶聯反應的改進，在這種偶聯反應中，鈀催化的脫質子化矽醇與乙烯基和芳基滷化物偶聯生成交叉偶聯產物。
  • 氮化碳光催化劑來解決
    圖1 Ni催化的C-N交叉偶聯反應此外，利用電化學和光化學可以有效改善，但是電/光化學介導的鎳催化的C-N偶聯僅限於缺電子的芳基滷化物，對於不含吸電子基團的芳基滷化物通常不反應或產率很低。目前，僅僅報導了少數具有良好分離產率的實例。