NatCommun光催化的芳烴C(sp2)-H直接烷基化反應

2020-12-09 CBG資訊


烷基芳烴是多種重要大宗商品化學品中的基本骨架，包括表面活性劑、清潔劑以及一些生物活性分子。Friedel-Crafts烷基化反應是合成烷基芳烴的教科書式反應。然而，這種傳統的方法有許多缺點，包括需要強酸催化劑、苛刻的反應條件以及會生成不需要的Wagner-Meerwein重排產物（Figure 1a）。因此，開發一種高效、高選擇性的烷基芳烴合成方法是催化領域的一項長期挑戰。在這種情況下，未活化芳烴的C-H直接烷基化反應是製備烷基芳烴的理想合成方法，其最大限度地提高了原子經濟性和步驟經濟性。最近，韓國科學技術學院的Soon Hyeok Hong課題組報導了苯與易得的烷基溴化物在光催化下完成了C(sp2)-H烷基化反應（Figure 1b），該成果發表在Nature Communication上（DOI: 10.1038/s41467-020-19038-8）。


（圖片來源：Nature Communication）


首先，作者選擇苯（1a）作為芳香族底物，其在Pd(PPh3)4和甲酸鉀（KHCO2）存在下與溴環己烷（2a）進行反應，在40 W藍色發光二極體照射下，以76%的產率得到苯基環己烷（3a）（Table 1）。其他鈀源，如Pd(PPh3)2Cl2和Pd(OAc)2 /PPh3分別獲得74%和71%的產率。作者發現雙膦配體系統表現出明顯的低效率，使用其他鹼沒有提高產率。此外，在室溫下進行反應時，可觀察到產率降低。因此，溫和的鹼和適合的溫度對獲得高轉化率和產率至關重要。作者發現烷基溴比烷基氯化物和烷基碘化物活性更高（RBr>>RCl>RI）。將鈀催化劑負載量減半可使產率略微提高至80%，而進一步降低鈀催化劑的量會導致2a的不完全轉化。使用少量的苯或另一種含有10當量苯的溶劑時，會發生不希望的脫溴反應和烷基溴的消除反應。對照實驗表明，完成烷基化反應所必須的條件有光照、鈀催化劑和鹼。


（圖片來源：Nature Communication）


在優化條件下，作者探索了烷基溴化物的反應範圍（Table 2）。未官能化伯烷基溴化物進行了有效的烷基化反應（3b-3d）。苯與一系列含醚、氟、酯、氰基和三氟甲基官能團（3e-3j）的伯溴代烷具有良好的相容性。令人高興的是，由於鈀/光催化體系的溫和性，即使是游離羥基（3k）和羧酸（3l）官能團也能很好地耐受。在烷基和芳基硼酸酯（3m和3n）或氯化物（3o和3p）的存在下，作者還觀察到烷基溴化物的化學選擇性官能化，從而為進一步的合成利用開闢了道路。烷基溴附近存在官能團（3q和3r）以及空間位阻因素（3s-3u）均對反應沒有影響。值得注意的是，帶有α-手性中心的烷基片段能夠保留在所得到的產物中（3v）。


六元和五元環烷基溴化物反應平穩，以良好到優異的產率生成所需的烷基化產物。該轉化對雜環溴化物也有效，如四氫吡喃（3w）和有官能團保護的哌啶（3x和3y），這兩種都是藥物化學中常見的骨架結構。該反應也易於放大規模，在40 mmol規模（1.1 g 2x）時，以58%的產率生成產物3x。其他具有不同骨架結構的二級和三級溴化物也能很順利地通過此反應引入到苯上（3ab-3ag）。


（圖片來源：Nature Communication）


接下來，作者利用該C-H烷基化方案對多種生物相關分子進行了後期苯基化反應（Table 3）。特別是，各種藥物衍生物如醋氯芬酸（3ah）、丙磺舒（3ai）、吲哚美辛（3aj）和非布索坦（3ak）的苯基化反應均得到了中等以上的產率。苯與衍生自生物活性天然產物的烷基溴化物的反應也順利進行，並最終獲得所需產物（3a-3ao）。這些結果說明了在生物相關官能團（如苯胺、磺胺類、富電子噻唑類、吲哚類、脲類和甾體）存在下，複雜分子後期苯基化反應的實用性。令人高興的是，2m進行光誘導苯基化反應之後，再經過一個連續的Suzuki-Miyaura交叉偶聯，順利地以55%的產率獲得相應的芳基化產物3mʹ。利用這種單一的鈀源，分別由可見光和熱能驅動的鈀催化反應可以提供一個操作簡單的策略來連續構築兩個C-C鍵。


（圖片來源：Nature Communication）


隨後，在優化條件下使用2x為溴代烷烴底物，作者探索了芳烴偶聯劑的範圍（Table 4）。採用電子多樣性的芳烴有效地提供了所需的產物。具體地說，2x與苯甲醚和滷代苯順利反應生成了目標化合物（4b-4d），產率在64-88%。受誘導效應影響，反應主要產物為鄰位產物。苯甲腈也表現出良好的反應性，由於氰基存在共振效應，反應有利於生成鄰位和對位異構體（4e）。此外，當1,1,1-三氟甲苯作為偶聯劑時，對位異構體佔主導地位（4f）。由於電子密度增加，1,3-苯並二惡唑（4g）的反應性較低。當甲苯或苯胺作為芳烴底物時，苄基C-H和N-H鍵的存在導致反應性較差，因而生成大量的芳烴脫溴副產物。在雙取代芳烴底物中，2x與最缺電子位置的偶聯作用佔主導地位。例如，當使用4-氟苯甲醚進行反應時，觀察到氟烷原子鄰位偶聯產物為主要異構體（4h）；而對於1,3-二氟硝基苯，主要進行的是電子上最有利的2位烷基化（4i）。然而，令人驚訝的是，1,3,5-三氟硝基苯（4k）和1,3,4,5-四氟硝基苯（4l）表現出較低的反應活性，而五氟硝基苯（1m）則沒有反應。


（圖片來源：Nature Communication）


最後，作者對該反應的機理進行了深入的探索和討論。在溫和的條件下，單電子介導的鈀催化控制了由烷基溴化物生成的烷基自由基的反應性。在芳烴上引入各種烷基而不發生烷基重排。通過實驗和計算研究，作者構建了一個完整的Pd(0)/Pd(I)催化循環並闡明了一個反常的滷代烷烴反應起始順序。


總結：作者通過光誘導鈀催化來實現未活化芳烴的C(sp2)-H烷基化反應。這一反應操作簡單且反應效率高，具有優良的官能團耐受性。能夠完成複雜分子的後期官能化和「一鍋」式鈀催化的C-C鍵形成反應。本研究所開發的方法將簡化烷基苯的合成過程。

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