上海有機所過渡金屬催化的芳烴二氟烷基化反應研究獲進展

　　近年來隨著醫藥、農藥、材料等領域發展日益增長的需求，向有機分子中直接引入氟原子和含氟基團越來越受到關注，並發展成為國際與化學相關的研究熱點之一。其中，芳烴的氟化和三氟甲基化反應在過去的幾年中取得了突破性進展, 然而，長期以來芳烴的二氟烷基化卻很少受到關注，與之相對應的引氟策略也十分少見。

　　近期，中國科學院上海有機化學研究所氟化學重點實驗室張新剛課題組在長期探索過渡金屬催化高效構築碳-氟碳鍵的基礎上，實現了鈀、銅催化的系列「Ar-CF₂R」鍵的高效構築反應。

鈀、銅催化的系列「Ar-CF₂R」鍵的高效構築反應 

　　該課題組以廉價易得的氟滷烷烴為原料，在導向基團羧酸酯的協助下，首次實現了銅催化下鄰羧酸酯芳基碘與現場生成的二氟亞甲基膦酸酯鋅試劑的偶聯反應（eq 1, Org. Lett. 2012, 14, 1938，Synfacts 2012, 8, 0775）。該反應操作簡便，重要官能團耐受性和反應底物兼容性好，雜環也適用（傳統的過量金屬參與的反應，雜環不適用）。在此基礎上，又實現了銅催化下鄰位三氮烯溴代芳烴的膦酸酯二氟烷基化（eq 2，Org. Chem. Front. 2014, 1, 113）。這是迄今為止報導的第一例銅催化下芳基溴代物的二氟烷基化反應。同時，該三氮烯導向基團不僅可以脫除，而且可以進行眾多C-C鍵的構築，從而為含氟化合物的多樣性轉化提供了一個重要平臺，方便了藥物的研發。

導向基團羧酸酯協助下銅催化的反應 

　　進一步，該課題組又提出以廉價易得的氟滷烷烴（親電試劑）為原料在過渡金屬催化下實現對芳基硼化合物（親核試劑）的二氟烷基化。根據這一策略，他們利用大二面角的雙膦配體Xantphos，首次完成了Pd催化下溴二氟甲基膦酸酯、溴二氟醋酸酯以及溴二氟乙醯胺對芳基硼酸的二氟烷基化反應，解決了該類芳基鈀二氟烷基物種（ArPd(L_n)CF₂R, R = CO₂Et, P(O)(OEt)₂）還原消除不易進行，以及反應過程中含氟原料容易掘氫和自偶聯的問題（eq 3, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1669），並且高效合成了含氟生物活性化合物，實現了對生物活性分子的後期氟修飾。

氟滷烷烴為原料的芳基硼化合物的二氟烷基化 

　　與此同時，以3-溴-3,3-二氟丙烯及其衍生物為氟源，該課題組實現了鈀催化下有機硼化合物（芳基硼酸、烯基硼酸、芳基硼酸酯、芳基氟硼酸鹽等）的偕二氟烯丙基化反應（eq 4, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 1230）。該方法效率高、區域選擇性好、底物普適性廣、官能團兼容性出色、催化劑用量低。即使Pd催化劑用量低至0.01 mol%進行10克量級反應也不會明顯影響反應效率和區域選擇性。這是目前報導的第一例在如此低催化劑用量（0.01 mol%）下進行的實用性芳基氟烷基化反應。目前該方法被Merck公司新藥研發所採用，並受到好評。

鈀催化下有機硼化合物的偕二氟烯丙基化反應 

　　基於上述研究，目前該課題組在過渡金屬催化下系列氟烷基化的衍生反應正在進行之中。上述研究得到了國家自然科學基金委、科技部、中國科學院和上海市科委的大力資助。