利用催化Curtius重排反應實現C-N鍵的高效構建

▲第一作者：張一品，葛霞；通訊作者：陸紅健
通訊單位：南京大學化學化工學院

論文DOI：10.1002/anie.202010974

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本文報導了一種新型的催化Curtius重排反應。利用穩定且易於製備的疊氮甲酸酯類化合物為反應的氮源，一級、二級、三級烷基、烯基或者(雜)芳基羧酸為反應的烷基源，在催化劑Cu(OAc)2和DMAP作用下，高效地實現了C—N脫羧偶聯反應。該反應的催化劑廉價易得且用量可降低至1‰，反應條件溫和，N2、CO2為反應的唯一副產物，底物普適性及官能團容忍性極佳，可應用於天然產物的後期修飾，具有廣闊的應用前景。

背景介紹

A 經典C-N偶聯反應

由於有機含氮化合物廣泛存在於天然產物、有機材料和農醫藥產品中，因此C—N鍵的構築在有機化學中具有舉足輕重的地位。自1990年以來，過渡金屬催化C—N偶聯反應領域取得了重大進展，如Ullmann偶聯、Buchwald-Hartwig胺化和Chan-Lam偶聯等反應已被廣泛報導，然而這些反應依舊不能完全滿足化學工作者對於C—N鍵構築的需求。
B 近期研究熱點——脫羧C—N偶聯反應

有機羧酸一般無毒無害，對空氣或水氧穩定，易於製備，因此它們是催化交叉偶聯反應中理想的碳源。長期以來，化學研究者們都致力於研究以羧酸為碳源的脫羧C—N偶聯反應。但近年來，研究主要集中在光催化的脫羧胺化領域，G. C. Fu課題組，胡喜樂課題組和MacMillan課題組分別在光催化的脫羧C—N偶聯反應中取得了突破性的進展。然而，這些反應往往需要昂貴的光催化劑和複雜的反應條件，極大地限制了這一類反應的推廣和應用。

研究出發點與本文亮點

傳統的Curtius重排反應可以實現sp2和sp3 C—N的構建，因此廣泛應用於含氮化合物的合成過程中。但該反應需要經過羧酸活化、醯基疊氮生成、Curtius重排和親核進攻等多步反應過程，步驟和原子經濟性較差(Path a)。1972年，Yamada等利用磷醯基疊氮(DPPA)作為氮源改進了該反應，但仍需要多步反應過程，且需要有機鹼中和反應副產物芳氧基磷酸，原子及步驟經濟性較差(Path b)。南京大學陸紅健課題組長期以來致力於以有機疊氮化合物為氮源的胺化反應研究，在研究時他們注意到，疊氮甲酸酯類化合物存在一個潛在的反應位點——缺電子羰基。受到Steglich重排和Curtius重排反應的啟發，他們設計通過DMAP親核進攻實現疊氮遷移，再經由Curtius重排和親核加成過程完成串聯反應，從而實現了一個高效的脫羧C—N偶聯的反應策略。

相比於近年來開發的光催化脫羧C—N偶聯反應，該反應具有以下幾點優勢：1，廉價的Cu(OAc)2和DMAP為催化劑，無需貴金屬光敏劑參與，成本低廉；2，羧酸無需預處理，反應氮源易於製備，便於操作；3，體系無需添加額外的氧化劑和還原劑，無需有機鹼中和，可在中性條件下反應，條件溫和；4，該體系中84個底物拓展中的分子，平均收率高達87%，反應高效；5，反應過程可以耐受多種官能團，官能團容忍性佳；6，該反應適用於一級、二級、三級烷基、烯基和（雜）芳基羧酸，底物普適性高。

圖文解析

對於烷基羧酸的反應，最優條件如下：Cu(OAc)2和DMAP為反應的催化劑（用量低至0.3 mol%），乙腈為反應溶劑，該反應不需要氮氣保護，在80 ℃條件下反應3 h，即可以高收率得到預期的胺化產物。當催化劑用量增至5 mol% Cu(OAc)2和10 mol% DMAP時，反應時間可縮短至10 min。作者首先研究了疊氮的底物範圍，相比於富電子的疊氮甲酸酯，缺電子的疊氮甲酸酯更容易參與反應。文中使用的大部分疊氮甲酸酯均可由市售的醯氯試劑以近乎當量的收率製得，其中TrocN3為反應的最佳氮源。

值得一提的是，Troc、Cbz基團都是有機化學中常用的保護基。在羧酸底物拓展中，51個烷基羧酸底物，平均收率高達89%，28個（雜）芳基和烯基羧酸底物，平均收率高達80%。具體的底物列表和反應條件讀者可以在原文中查詢，在此列舉幾個典型的例子。值得注意點是，該反應在底物拓展過程中展現了優良的官能團容忍性，一系列天然產物和藥物分子都高效地完成了預期的脫羧胺化過程，含有手性碳的羧酸分子在反應過程中得以完全保留手性。在放大量反應中，由於反應體系可高效轉化，且僅以N2和CO2為唯一副產物，因此產物可通過重結晶純化，極大地降低了反應成本。

部分烷基羧酸底物：

部分芳基和稀基羧酸類底物：

部分應用：

總結與展望

綜上所述，陸紅健課題組研究者開發了一種銅和DMAP協同催化Curtius重排反應實現了高效的脫羧C—N偶聯。該方法底物普適性及官能團容忍性極佳，可應用於天然產物的後期修飾，具有廣闊的應用前景，該反應的開發也為C—N偶聯反應的實現提供了新思路。該工作由課題組學生張一品和葛霞共同完成，陸紅健教授為該工作的通訊作者，南京大學化學化工學院為通訊單位，同時李桂根教授也為該工作提出了寶貴的意見。

心得與體會

作者在開展此工作時曾內心充滿迷茫，隨著時代發展和科學的進步，有機化學學科也向著高精尖邁進。目前，對優秀的工作要求更高，同時往往需要高端儀器的輔助，或是精密計算的支持，或是跨學科的交叉，或是昂貴的催化劑/配體的協助。在當今的大背景下，這樣一篇傳統的工作似乎有些「樸素」。然而，隨著課題的進展，作者逐步堅信，簡單高效且實用的化學轉化依舊會被同行們認可，除了追逐科研熱點之外，傳統的化學轉化依然值得精心研究。最後希望本工作能為讀者的科研提供一些幫助，也向所有在科研領域辛勤耕耘的人致敬。

參考文獻
C—N偶聯反應:Prog. Chem. 2018, 30, 1257; Chem. Rev. 2016, 116, 12564；Chem. Rev. 2019, 119, 12491.

光催化脫羧胺化反應：J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 12153; Nat. Catal. 2018, 1, 120; Nature 2018, 559, 83.

課題組介紹
課題組主頁：https://hysz.nju.edu.cn/luhj/