光介導的手性磷酸鹽催化N-乙醯基烯胺的不對稱雙官能化反應

2020-07-25 研之成理


光介導的手性磷酸鹽催化N-乙醯基烯胺的不對稱雙官能化反應


▲第一作者：沈楊，沈夢蘭 ；通訊作者：汪普生

通訊單位：中國科學技術大學

論文DOI：10.1021/acscatal.0c02660


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近日，中國科學技術大學汪普生特任副研究員報導了光介導的手性磷酸鹽催化N-乙醯基烯胺的不對稱雙官能化反應。該反應以手性磷酸鋰作為催化劑，在存在或不存在光氧化還原催化劑的情況下，均可以實現N-乙醯基烯胺的不對稱雙官能化反應，得到多種高度官能化的手性胺衍生物。

背景介紹

烯烴的不對稱雙官能化是構建複雜手性分子的一種重要手段，廣泛應用於許多天然產物和藥物分子的全合成中，而其中自由基參與的烯烴雙官能化反應在近年來發展迅猛。但是自由基具有高反應性的同時也意味著很難進行高效地立體選擇性控制。而到目前為止，只有少量的催化體系實現了自由基介導的不對稱烯烴雙官能化反應。例如通過手性金屬絡合物捕捉活性烷基自由基生成手性金屬烷基中間體，再進行不對稱官能化等。因此，開發一種條件溫和，適用性廣泛的不對稱烯烴雙官能化反應體系仍具有一定的挑戰。

本文亮點

在此篇工作中，我們實現了在手性磷酸鋰催化下，N-乙醯基烯胺與羧酸衍生的氧化還原活性酯（RAEs）以及吲哚發生光介導的多組分不對稱雙官能化反應，該反應可以在不需要光催化劑的條件下高效地構建手性胺衍生物。

圖文解析

光介導的手性磷酸鹽催化N-乙醯基烯胺的不對稱雙官能化反應

▲圖表一：反應條件的篩選


我們選擇N-乙醯基烯胺1和苯乙酸衍生的RAE 2和吲哚3作為模板反應物，但我們發現以手性磷酸6作為催化劑時，幾乎拿不到目標產物，而會生成一種二組分偶聯的副產物5。而當我們嘗試用酸性更弱的鹼/鹼土金屬磷酸鹽(7-11)作為催化劑時，發現可以顯著抑制副產物5的形成，得到54%收率的目標產物4。然後我們繼續篩選了不同的光催化劑以及進行了一些控制實驗，最終確定了最優條件，該條件能夠以69%的分離收率和90%的對映選擇性得到目標產物4。

光介導的手性磷酸鹽催化N-乙醯基烯胺的不對稱雙官能化反應

▲圖表二：吲哚類化合物的底物拓展


在最優條件下，我們對底物的適用範圍進行了探索。無論在吲哚的5、6或7號位引入給電子或吸電子取代基，該反應均可得到良好的產率和優秀的對映選擇性（12-23）。

光介導的手性磷酸鹽催化N-乙醯基烯胺的不對稱雙官能化反應

▲圖表三：RAE的底物拓展
然後我們對RAE的底物適用範圍進行了研究。令我們高興的是，帶有伯，仲和叔烷基部分的各種RAEs都可用作烷基自由基前體，從而形成所需的產物。改變苯基的鄰位，間位或對位的不同電性取代基時，都能以高收率與高對映選擇性得到目標產物（24-29）。萘基和雜芳基乙醯基酸衍生的RAE也可以被該反應體系所兼容，得到具有高對映選擇性的相應產物（30-31）。值得注意的是，該反應體系對醚和硫醚（32-33）以及異丙基，叔丁基自由基(34-35)也具有很好的耐受性。

光介導的手性磷酸鹽催化N-乙醯基烯胺的不對稱雙官能化反應

▲圖表四：烯胺的底物拓展
最後，我們對N-乙醯基烯胺的底物範圍進行了研究。各種各樣的取代的N-乙醯基α-芳基烯胺都可以參與該反應，得到相應的產物。 α-芳基醯胺的鄰位，間位或對位的吸電子或供電子取代基均能很好地兼容，以50-85％的收率和87-93％的ee提供所需的產物（36-44）。此外，N-乙醯基α-萘烯胺也以優異的結果提供了相應的產物45。值得注意的是，含有光氧化還原條件高度敏感的N-乙醯基α-雜芳基烯胺（46-47）也能夠以58-60％的收率得到目標產物，儘管僅有中等的對映選擇性。

光介導的手性磷酸鹽催化N-乙醯基烯胺的不對稱雙官能化反應

▲圖表五：機理研究


接下來，我們對反應的機理進行了探究。首先進行了一系列的控制實驗，這些結果表明：(一):該多組分反應可能包括兩個步驟：首先RAE和N-乙醯基烯胺發生光介導的自由基偶聯以生成N-醯基亞胺中間體，其次是吲哚的不對稱Friedel-Crafts反應。(二)：手性磷酸鋰7的缺乏導致RAE 2的轉化非常低，這意味著手性磷酸鋰7對促進RAE的活化至關重要。（三）：N-乙醯基烯胺49中醯胺N-H部分的缺失將完全抑制RAE 2的轉化，這表明烯胺在與RAE或手性磷酸鋰的相互作用中可以充當氫鍵供體。此外，動力學研究表明，手性磷酸鋰7可以顯著提升RAE 2的轉化率，而紫外可見吸收研究表明，在高濃度時，部分N-乙醯基烯胺1和RAE 2可以形成電荷轉移複合物（CTC）從而導致在370-400nm有新的吸收。

光介導的手性磷酸鹽催化N-乙醯基烯胺的不對稱雙官能化反應

▲圖表六：直接光照實驗
基於以上對機理的探究，我們又進行了直接光照實驗，發現即使在不加入光敏劑的條件下，將濃度提升，波長設置為390nm時，也能以中等的收率和ee值保持的結果得到相應產物。這也符合我們之前對於CTC的猜想。在近紫外線照射(390nm)下，動力學研究表明，手性磷酸鋰可以顯著提高2的轉化率，這與Ru（II）介導的光敏作用的動力學結果一致。 此外，一系列Job曲線實驗顯示N-乙醯基烯胺1，RAE 2和磷酸鋰50結合的化學計量比為1：1：1，這也證明了磷酸鋰，RAE和N-乙醯基烯胺之間的相互作用。

光介導的手性磷酸鹽催化N-乙醯基烯胺的不對稱雙官能化反應

▲圖表七：機理設想


在機理研究的基礎上，我們提出了兩種可能的途徑。在途徑A中，手性磷酸鋰，RAE和N-乙醯基烯胺的動態組裝生成了CTC I，該CTC I可以通過直接照射或Ru（II）介導的能量轉移來激發，將電子從N-乙醯基烯胺轉移到RAE中成為中間體II 。在途徑B中，首先通過直接輻射或能量轉移將N-乙醯基烯胺激發至三重態，然後將該分子與手性磷酸鋰和RAE進行動態組裝，得到CTC II。CTC II也可以進行能量轉移生成中間體II。然後對II進行N-O鍵均解，脫羧和自由基重組，得到中間體III。然後，通過質子轉移釋放鄰苯二甲醯亞胺，然後剩餘的手性亞胺中間體通過TS-1與吲哚反應，生成手性偶聯產物並再生手性磷酸鋰7。儘管途徑A可能性更大，但途徑B的可能性並不能完全排除。

總結與展望

總之，在手性磷酸鋰催化劑的存在下，我們開發了一種光介導的N-乙醯基烯胺與羧酸衍生的RAE和吲哚的不對稱多組分雙官能化反應。該反應可耐受各種N-乙醯基烯胺，RAE和吲哚，以中等至高收率和高對映選擇性提供各種具有季碳中心的手性胺衍生物。機理研究表明，手性磷酸鋰可以作為「口袋」，通過氫鍵和配位相互作用加速N-乙醯基烯胺與RAE的聚集，從而形成電荷轉移複合物(CTC), 之後可以通過直接輻射或Ru（II）介導的能量轉移來激發N-乙醯基烯胺或CTC，從而為吲哚的不對稱Friedel-Crafts反應提供手性亞胺中間體。我們認為這種催化體系可以給不對稱光化學帶來一種新的思路。

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