催化不對稱共軛加成反應是構建碳-碳鍵和碳-雜鍵的高效方法之一。在催化不對稱共軛加成中，常見的缺電子烯烴底物包括α,β-不飽和醛、α,β-不飽和酮、α,β-不飽和酯、α,β-不飽和醯胺、α,β-不飽和硝基化合物及α,β-不飽和碸等。然而，α,β-不飽和醯胺的底物局限於活化的醯胺，普通α,β-不飽和醯胺由於其較低的親電性，在不對稱催化中應用較少。醯胺基團是藥物分子和天然產物中常見的結構片段，因此，開發基於普通α,β-不飽和醯胺的催化不對稱加成反應具有重要意義。
中國科學院上海有機化學研究所天然產物有機合成化學重點實驗室研究員殷亮課題組致力於研究銅催化的不對稱反應。在前期研究中，研究人員發現，二芳基膦氫在銅催化劑（一價銅-雙膦絡合物）和有機鹼的作用下，生成銅-二芳基膦物種，該物種被用於對α,β-不飽和硫代膦的共軛親核加成反應，以高立體選擇性構建了系列手性1,2-雙膦衍生物（Angew. Chem. Int. Ed.2020，59，7057-7062）。
近期，研究人員將該物種用於普通α,β-不飽和醯胺的催化不對稱共軛膦氫化反應中，取得新進展（J. Am. Chem. Soc.2020，DOI：10.1021/jacs.0c09654）。研究發現，銅-二芳基膦物種的強親核性可彌補普通的α,β-不飽和醯胺的弱親電性，從而實現對其的不對稱共軛加成反應。該反應的產率、立體選擇性、底物兼容性好（RCONH2類型的醯胺仍可適用），反應條件溫和，具有100%的原子經濟性；該反應被用於不對稱二芳基膦氫的動態動力學拆分，構建了一系列具有膦手性的膦-醯胺類化合物。研究人員利用核磁共振氫譜進行機理研究，結果表明，二苯基膦氫先和銅催化劑絡合，隨後才發生脫質子；利用核磁共振磷譜進行機理研究，結果顯示，Cu（I）-（R,RP）-TANIAPHOS絡合物在過量二苯基膦氫存在的情況下，仍具較好穩定性，這是該反應能夠取得優秀不對稱誘導的關鍵。研究人員利用該方法學，合成了一個手性Pincer型雙膦-鈀絡合物，該絡合物在查爾酮的不對稱共軛膦氫化反應中表現出優秀的不對稱催化效果，表明該方法學在不對稱合成中的潛在應用性。
該研究由碩士研究生李彥博和田虎共同完成，研究工作得到國家自然科學基金委、中科院、上海市科委、上海有機所、中科院天然產物有機合成化學重點實驗室的支持。
一價銅催化的不飽和醯胺的不對稱共軛膦氫化反應
【來源：上海有機化學研究所】
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