矽環的合成在有機合成、藥物化學以及材料化學領域具有重要的應用，由於缺乏通用的合成方法，從而導致合成含矽的四氫化萘以及苯並環庚矽烷的研究相對較少。近日，南開大學趙東兵課題組在Angew發表論文，基於Pd-催化矽的交叉偶聯反應，實現了一種高效且通用的擴環方法，可以製備多種含矽的四氫化萘以及苯並環庚矽烷衍生物。文章連結DOI：10.1002/anie.202001539
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
正文：
「碳/矽轉換」是新材料、藥物和農藥開發中一種創新的策略，而含矽的四氫化萘和苯並環庚矽烷結構單元，在許多市售藥物和天然產物種普遍存在（Figure 1a）。鑑於此，對含矽的四氫化萘和苯並環庚矽烷的合成研究具有重要意義。然而，迄今為止，由於缺乏通用的合成方法，從而導致含矽的四氫化萘和苯並環庚矽烷的開發嚴重不足（Figure 1a）。而合成此類骨架的典型方法存在以下弊端，如通用性低、反應條件苟刻、需要多步反應等。因此，迫切需要開發一種通用且高效的策略合成此類骨架。
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在過去的幾十年中，鈀催化的Hiyama-Denmark交叉偶聯反應已成為一種高效構建碳-碳新鍵的策略（Figure 1b）。一般來說，-SiR3基團作為交叉偶聯反應中的離去基團，並轉化為相應的矽副產物。作者設想，是否可將Hiyama-Denmark交叉偶聯反應於分子內的擴環反應，從而快速構建各種矽環骨架。實驗結果表明，由於五元矽酸酯固有的環張力以及釋放路易斯酸的性質，從而增強了四、五元矽環被親核試劑活化為五配位矽酸鹽的傾向（Figure 1c）。
因此，基於有機矽的偶聯反應，四、五元矽環似乎更容易發生轉金屬化，從而可通過在鄰位引入芳基溴化物進一步增強反應的活性，實現分子內的Hiyama-Denmark交叉偶聯，獲得擴環產物。此外，由於反應過程中存在芳基滷化物與O或N-親核試劑的交叉偶聯，因此需選擇合適的親核試劑和催化體系來抑制該過程，從而實現擴環。在本文中，作者主要介紹了在Pd-催化下，基於矽的交叉偶聯反應，實現四和五元矽環的擴環（Figure 1d）。
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環丁矽烷（SCB）由於具有高張力和Lewis酸性，已被廣泛用作過渡金屬催化反應中矽的合成子。因此，作者以環丁矽烷衍生物1a作為模型底物，進行了相關Pd-催化條件的篩選。通過大量的條件篩選，當在5 mol％的Pd(PtBu3)2，TMSNEt2（1.5當量）和tBuOH作為溶劑和親核試劑時，在80 ℃下反應24 h，即可獲得87％產率的目標產物2a。
緊接著，作者對底物環丁矽烷1和親核試劑的範圍進行了研究（Figure 2）。當苯環的3-6位帶有電中性、富電子或吸電子基團時，在上述標準條件下反應，均可獲得良好至極好收率的2b-2i。含有3,6-、4,5-、5,6-、4,6-和5,6-二取代的底物也能夠順利進行反應，獲得相應的產物2j-2q。同時，在鄰位含有雜環基團時，也可獲得相應的雜環產物2r。此外，作者也對親核試劑進行了相關的研究。當將tBuOH改為不同的醇和酚作為親核試劑和溶劑時，均可獲得相應的產物2s-2w。同時將溴和雜環丁矽烷基團分別引入萘的1位和8位，依舊可以順利反應，從而獲得七元矽環產物2x-2y。
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為了獲得七元環苯並環庚矽烷產物，作者將環丁矽烷1a改為環戊矽烷3a，在上述標準條件下反應，僅獲得痕量的目標產物4a。因此，作者又對反應條件進行了廣泛的篩選，當使用DMF/CyOH（1:1）的混合溶劑（CyOH作為親核試劑）時，在150 ℃下反應24 h，即可獲得高達91％收率的產物4a。
隨後，作者對環戊矽烷3的底物範圍進行了擴展（Figure 3）。苯環的取代基不受電子效應影響，均可獲得所需的苯並環庚矽烷產物4b-41。同時，多取代底物的同樣取得較好的結果，獲得多取代產物4m-4q。此外，環己基甲醇和苯酚都作為有效的親核試劑，可用於獲得產物4r-4s。而將溴和環戊矽烷基團引入到萘的1位和8位上，可獲得八元矽環產物4t。
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為了進一步證明該方法的實用性，作者對獲得的產物4h進行了相關的後期修飾（Figure 4）。如4h在40％HF的THF/H2O溶液中室溫反應1小時，導致-OCy基團裂解，獲得98％收率的產物5a，同時4h中-OCy基團很容易通過有機鋰試劑進行烷基取代，得到產物5b（79％）。如果使用tBuOOH/SeO2可在DCM中進行水解，獲得85％收率的矽烷醇5c。另外，可以用LiAlH4還原產物4h中Si-O鍵，得到環狀氫矽烷5d（產率為71％，可用作氫化矽烷化反應的合成中間體）。除了還原外，還可以將4h在Tamao氧化條件下，以80％的產率獲得2-羥基芳基丁醇5e（生物活性分子的中間體）。而使用NIS/AgF與4h反應，即可實現開環和二碘化反應，以56％的產率獲得1-碘-2-(4-碘丁基)苯5f。
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此外，作者也對產物中的碳環進行了進一步的官能團化，從而獲得多種含矽四氫萘或苯並環庚矽烷衍生物（Figure 4）。首先，在產物5b的5位上進行溴化反應，以70％的產率得到溴化產物6。產物6可進一步修飾，如在DMSO中，化合物6可以平穩地進行氧化，以58％的產率獲得溴化的矽烷基-苯並環庚矽烷醇7。而在DBU的存在下，可以容易地消除6中的溴，形成不飽和的苯並環庚矽烯8。8也可作為一種良好的反應中間體，用於多種轉化，如通過PCC或DDQ進一步氧化，可獲得相應的矽烷基-酮9或共軛體系產物10。
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為了進一步了解反應機理，作者進行了一些對照實驗。首先，作者使用環己矽烷11作為底物，在上述兩種標準條件下反應（Eq. 1-2），均未發生擴環，從而說明分子內Pd-催化矽的交叉偶聯反應中，矽環的高環張力是必不可少的。如果不使用Pd0催化劑（Eq. 3），環丁矽烷1x在標準條件未發生反應，表明1x在tBuOH中沒有形成游離的五配位矽中間體。同時，如果在化學計量的Pd(PtBu3)2（Eq. 4）存在下，將底物13在標準條件下反應，僅獲得100％的原料，表明環丁矽烷在經歷分子內的轉金屬化之前是不活潑的。此外，環丁矽烷13與芳基溴化物14之間的競爭實驗還闡明了C-Br鍵的氧化加成比C-Si鍵的插入快得多，且反應從C-Br鍵的氧化加成開始，因為在化學計量的Pd(PtBu3)2存在下，14的二聚反應順利地生成了化合物15（Eq. 5）。
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根據上述實驗和相關文獻的查閱，作者提出了一種可能的反應機理（Figure 5）。首先將Pd0氧化加成至1或3的C-Br鍵，形成PdII中間體A，再經分子內轉金屬化，從而獲得中間體B（Path A），隨後在ROH和鹼存在下進行分子間醚化反應，從而獲得Si-OR鍵的中間體C，最後經還原消除，獲得目標產物2或4，並再生Pd0催化劑。值得注意的是，鹼和HOR存在下，PdII中間體A還可以經另一種Br/OR交換途徑獲得Ar-PdII-OR物種B'，然後在PdII-OR鍵和C(sp3)-Si鍵之間經σ-鍵複分解也可獲得中間體C（Path B）。
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總結：南開大學趙東兵課題組報導了基於Pd-催化矽的交叉偶聯反應，實現了一種高效且通用的擴環方法，可通過環丁（戊）矽烷底物經擴環合成多種六-八元矽環衍生物，該反應具有良好的的官能團耐受性，也是合成多種含矽的四氫化萘以及苯並環庚矽烷衍生物最有效和通用的方法之一。