Tohru Oishi 團隊 JACS：分子量1328的兩性醇Amphidinol3的全合成

本文首發於微信公眾號：化解 chem

更多經常，歡迎訂閱

簡介

Amphidinol 3 (AM3)是一種由腰鞭毛蟲amphididinium klebsii產生的強有力抗真菌藥。AM3鏈狀碳上存在大量的立體中心，利用稀缺的天然產物很難確定其絕對構型，因此最初提出的結構分別於2008年、2013年和2018年進行了三次修改（見下圖Amphidinol 3紅色部分）。但是，通過全合成確定該分子的結構是最可靠的方法。自從AM3發現20年後，該分子通過5個步驟快速組裝3個結構片段完成了首次全合成，確證了修改後的結構。

Tohru Oishi 團隊通過對AM3的全合成，建立了合成兩性醇同源物的一般策略，設計併合成了一種人工簡化的與AM3相似的抗真菌活性，其抗真菌活性與AM3相當。

該成果發表在JACS上（ DOI: 10.1021/jacs.9b11789）。

如圖1所示，Amphidinol化合物家族均有相同的母核結構，區別在於兩端碳鏈的差別。

AM3具有長親水多元醇鏈、高取代的四氫吡喃環體系和疏水多烯單元為代表的顯著結構特徵，在合成界引起了廣泛關注。在AM3結構未修改之前，已有Cossy, Paquette, Roush, Rychnovsky，和Crimmins報導了一些關於AM3的合成研究。最近，Evans和Yadav分別報導了正確的絕對構型的C1-C31和C1-C28片段的合成。到目前為止，由於AM3的結構複雜性和多次結構修正，還沒有完全合成。

合成策略

如圖式1（Scheme 1）所示，作者設計了一個高度匯聚式的AM3(1)合成路線。目標化合物1將通過三個片段組裝合成：

1）末端烯烴2 (C1-C29部分)和碘烯烴3 (C30-C52部分)通過Suzuki-Miyaura反應進行偶聯

2）上述合成部分，與碸4 (C53-C67部分)經過Julia-Kocienski 烯烴化完成合成。

末端烯烴2由(R)-環氧丙醇經過19步反應製備，片段4由4-丙基-1-醇經過5步反應合成，母核骨架3則以炔丙酸乙酯經過35步反應合成，所說的步驟數是以最長線性序列(LLS)表示，在文章支持信息（Supporting Information）中總結了合成序列和總步驟(TS)的細節。在這一合成策略中，面臨的挑戰主要是片段2 (MW 1844)和3 (MW 1747)之間的偶聯。

AM3的全合成

作者合成得到關鍵片段2、3和4後，開始探索AM3的全合成：

首先，使用標準的Suzuki-Miyaur偶聯反應（點擊閱讀詳情）條件，嘗試端烯2和碘代烯烴3的偶聯，結果僅以42%的產率得到5（C1-C52部分）。隨後，通過模型反應進行探索，作者發現碳酸銫水溶液的濃度對該偶聯反應影響巨大，最終使用濃度為1 M的碳酸銫水溶液，偶聯產率提高至77%，順利完成了關鍵片段5的合成。

隨後，使用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）經過兩次反應，以75%的收率脫去PMB，隨後再經過Swern氧化將伯醇定量轉化為醛6。

接下來，醛6和碸4在THF和HMPA為4:1的混合溶劑中，低溫下(-78 oC)經強鹼KHMDS處理，以E:Z = 10:1的比例，75%的產率合成產物7（分子量達到3458）。

最後，為了在溫和條件下脫去全部的矽基和環戊二烯縮醛保護基，將化合物7在THF中用HF·Py處理，隨後滴加乙二醇和甲醇，經過兩次這樣的操作過程，再通過高效液相色譜（HPLC）純化，最終以58%的收率製備得到AM3。

合成得到的AM3與天然獲得的AM3光譜數據一致，包括比旋光的符號與大小，這證實了2018年修改後的AM3結構即為天然產物結構。

Amphidinol的一般合成策略

作者基於Amphidinol3的合成研究，提出了Amphidinol同系物的一般合成策略：

1）先分別合成類似片段片段2、3和4

2）然後應用合成AM3的後5步反應合成其同系物

同系物11的合成

作者應用一般合成策略，順利的完成同系物11的合成。這也顯示了他們提出的一般策略的通用性。

Bryostatin 1的合成

同系物11的抗真菌活性採用與AM3相似的圓盤擴散法進行評估，同系物11的MIC值估計為20個，與AM3 (MIC = 8個)相當。

評述

Tohru Oishideng等人報告了AM3首次通過三組分的耦合以高度收斂的方式完全合成。隨後，基於AM3的合成一般策略，他們也合成了一種人工模擬的AM3（同系物11），並利用該合成樣品進行了構效關係研究。結果，同系物11與AM3具有相當的抗真菌活性。