南科大李闖創團隊實現罕見高張力天然產物的首次全合成

近日，南方科技大學化學系教授李闖創團隊在國際知名化學期刊《美國化學會志》（Journal of the American Chemical Society，簡稱JACS）發表論文，報導了具有罕見高張力的、合成難度大的複雜天然產物4b-acetoxyprobotryane-9β,15a-diol的首次全合成。該研究還實現了化學上的兩個首次：首次利用銠催化的不對稱[4+2]環加成反應於天然產物合成中；首次通過獨特的benzilic acid-type重排反應，舉重若輕地實現高張力反式[5-5]並環的簡便合成。在論文致謝中作者寫道，此科研成果獻給南科大建校十周年。

天然產物4b-acetoxyprobotryane-9β,15a-diol，是葡萄孢菌 (Botrytis Cinerea) 在代謝中產生的複雜代謝物。葡萄孢菌可以通過一系列複雜的生化過程誘發植物的灰黴病，造成病苗腐爛枯萎病死，致病的物質包含了真菌代謝產生的蛋白質或者小分子化合物。這也暗示了其中有一些擴散性的物質具有直接或者間接的細胞毒性。此外，葡萄孢菌在農業上也有很高的應用價值，例如用它感染的葡萄可以製作貴腐酒。目前，從葡萄孢菌培養液中分離出來大約70多個天然產物，它們顯示出良好的植物毒性、細胞凋亡活性、抗生素活性，並對人類的多種癌細胞都具有高水平的細胞毒性。由於該分子的分離量很低，其生物活性研究受到了很大的限制。

圖1. 4b-acetoxyprobotryane-9β,15a-diol分子結構式

複雜天然產物4b-acetoxyprobotryane-9β,15a-diol，具有一個[6-5-5]三環骨架，包含了罕見高張力的反式[5-5]並環和七個連續的手性中心，其中兩個相鄰的季碳中心位於反式[5-5]並環的連接處。這些結構特徵使得該分子的合成極具挑戰性，在已知文獻中，還未有全合成的報導。研究表明，具有高張力的天然產物有利於它們的藥理作用，並有利於選擇性地與所需的生物靶點緊密結合。在藥物化學史上，高張力的天然產物貢獻了許多具有重要生理活性的藥物分子，例如著名抗腫瘤藥物紫杉醇等。值得一提的是，在天然產物合成史上，具有高張力的全碳的反式[5-5]並環的天然產物全合成，只有三個例子的報導，可借鑑的研究經驗非常匱乏。因此，該天然產物的合成兼具很大的挑戰性和潛在的實用價值。

圖2. 4b-acetoxyprobotryane-9β,15a-diol全合成路徑示意

李闖創團隊從已知化合物11出發，經過兩步簡單的化學轉化，得到銠催化的[4+2]環加成反應前體10。再經過一系列的條件篩選之後，以優異的非對映選擇性合成了20克的化合物18。再經過幾步轉化得到了benzilic acid-type重排前體25，隨後發生四丁基氟化銨和氧氣促進的benzilic acid-type重排反應，可以得到具有反式[5-5]並環的化合物27。李闖創介紹，在已有文獻中，從未有過利用benzilic acid-type重排來合成反式[5-5]並環的先例；該研究將是目前構建反式[5-5]並環最溫和、簡便的策略。最後，通過剪除多餘的酯基，完成了天然產物4b-acetoxyprobotryane-9β,15a-diol的全合成。

綜上，李闖創團隊從已知化合物出發，通過14步高效簡潔的反應，完成了高張力天然產物4b-acetoxyprobotryane-9β,15a-diol的首次全合成。該研究開拓了高張力反式[5-5]並環分子合成的新道路，為後續的生物活性研究也打下堅實的基礎。

南方科技大學和香港科技大學聯合培養的2020屆博士畢業生張問為論文第一作者，李闖創為論文唯一通訊作者，香港科技大學教授戴偉民為論文共同作者。此外，南科大2020屆碩士畢業生周子雄，訪問學生朱旭江，訪問學者孫章華在該項研究中也做出了重要的貢獻。此項研究得到了國家基金委面上項目，深圳市諾貝爾獎科學家實驗室項目和中組部特支計劃領軍人才項目的支持。

此外，李闖創教授團隊一直致力於結構獨特的、具有重要生物活性的複雜天然產物的全合成。通過開發獨特的方法和策略，例如Type II [5+2] 反應（Acc. Chem. Res., 2020, 53, 703），可以快速合成目標分子和類似物，從而可以研究其未開發的生物活性，以便研發創新藥物的先導化合物。

論文連結：

https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.0c10116