J. Org. Chem.:天然產物Psilostachyin C的高效全合成進展

2021-01-11 生物谷

2011年3月22日，我所雷曉光博士實驗室在 The Journal of Organic Chemistry 雜誌上在線發表文章。該文章報導了對於具有抗癌活性的複雜天然產物Psilostachyin C的高效全合成工作。The Journal of Organic Chemistry 是有機合成領域中最具影響力的核心期刊之一。該期刊主要發表天然產物全合成，有機合成方法學，生物有機與藥物化學等領域的重要的具有原創性的研究工作。

DNA 損傷反應引起的基因組不穩定性並不足以導致腫瘤發生，還需要一些協同突變促進腫瘤的生長或存活。因此，基因組結構不穩定和周期檢驗點突變失活是腫瘤發生的重要因素。與正常細胞不同，腫瘤細胞中細胞周期檢驗點反應缺陷，當腫瘤細胞遭受基因毒藥物損傷時，可通過激活周期檢驗點反應阻滯細胞周期進程，加強損傷修復，導致耐藥表型的產生。因此，尋找特異性的檢驗點抑制劑來加強化療藥物或輻射對腫瘤細胞的殺傷效應，已成為腫瘤治療的一個重要研究方向。G2/M 檢驗點是細胞周期中繼G1/S 檢驗點後最重要的細胞周期檢驗點，是決定細胞分裂的控制點，是細胞進入有絲分裂前修復DNA 損傷的最後時機，因此G2/M檢驗點是治療腫瘤的重要生物靶點。

加拿大的Michel Roberge教授研究組在2005年報導了一類具有新穎結構的G2/M檢驗點天然產物抑制劑的分離，鑑定和初期生物活性測試工作。其中具有最強活性的是一類具有倍半萜二內酯結構的天然產物分子，如：psilostachyin C。該天然產物具有非常複雜的化學骨架，包括６．７．５－三環，五個連續的手性中心，和一個四季碳。迄今為止，對於該天然產物只有一個全合成報導。但是，其合成路線需要32步，總產率只有不到2%。雷曉光實驗室從2009年起開展了對於psilostachyin C的高效全合成研究工作，最終成功地實現一條簡明高效的合成線路（13步，14%的總產率），大大地提高了其合成效率，從而為進一步對其進行結構修飾改造，利用它作為小分子生物探針去尋找其靶點功能蛋白提供了重要基礎。

該工作是由我所與天津大學藥學院聯合培養的博士研究生李超同學主要完成；我所技術員塗尚輝，博士後文樹光，李姍同學，邵峰博士，以及鄭州大學常俊標博士也參與了相關工作。雷曉光博士為文章通訊作者。該研究得到科技部863計劃和北京市科委資助。（生物谷Bioon.com）

生物谷推薦原文出處：

The Journal of Organic Chemistry Article ASAP

Total Synthesis of the G2/M DNA Damage Checkpoint Inhibitor Psilostachyin C

Chao Li, Shanghui Tu, Shuguang Wen, Shan Li, Junbiao Chang, Feng Shao, Xiaoguang Lei

A concise total synthesis of the G2/M DNA damage checkpoint inhibitor psilostachyin C is reported using a 1,4-addition-aldol condensation-ring-closing metathesis (RCM) strategy. Initial biological studies indicate that psilostachyin C could enhance the sensitivity of the HeLa cell toward camptothecin (CPT) treatment via the activation of the caspase-3 mediated apoptosis pathway.

 

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