天然產物是藥物先導化合物的重要來源，據統計在1981～2014 年間上市的小分子藥物中，超過一半的小分子藥物直接或間接來源於天然產物及其類似物，因此具有重要生物活性的天然產物的全合成及功能研究具有重要意義。
天然產物全合成主要包括化學合成與生物合成。化學合成的歷史可以追溯到1828 年Wöhler 實現尿素的合成，隨後的一個多世紀時間裡，天然產物全合成取得了巨大的進展，化學家們不斷挑戰結構複雜的天然產物，完成了包括維生素B12、海葵毒素等一系列具有裡程碑意義的全合成工作。1992 年Kishi 課題組首次完成了軟海 (Halichondrin B)的全合成，隨後的藥物化學研究中，通過對合成中間體進行結構改造成功研發出用於治療乳腺癌的藥物艾瑞布林。近年來，隨著分子生物學技術的發展，天然產物生物合成也取得了長足的進展。例如，在抗癌藥物紫杉醇的合成中，Stephanopoulos 等報導了通過多元模塊化方法利用大腸桿菌發酵合成紫杉二烯，該化合物也是紫杉醇合成的重要中間體。阿片類藥物是西藥中治療疼痛的主要藥物，其主要來源於罌粟。2015年Smolke 等利用酵母來生產阿片類藥物，聯合酶發現、酶工程、生物途徑和菌株優化等在酵母中實現了阿片類藥物的合成，該方法有可能成為阿片類藥物的另一種來源。
1 ，青蒿素的合成研究
青蒿素是二十世紀六七十年代經中國科學家分離並用於治療瘧疾的有效成分，其對腦型瘧疾和抗氯喹瘧疾具有速效和低毒的特點，以青蒿素為先導化合物衍生得到的蒿甲醚和青蒿琥酯等青蒿素類藥物是治療瘧疾唯一有效的藥物，並成為世界衛生組織推薦的藥品。青蒿素的抗瘧機理與其它類型抗瘧藥不同，它主要通過幹擾瘧原蟲的表膜2線粒體功能，導致蟲體結構瓦解。青蒿素主要來源於植物黃花蒿的葉和花蕾，目前市售青蒿素主要來自於植物黃花蒿的提取，而黃花蒿從育種種植到企業收購及提取銷售需3年左右時間，這也導致青蒿素市場價格波動較大，因此青蒿素的化學合成及工業生產也引起了化學家們的關注。
青蒿素是一種倍半萜內酯化合物，結構上最特殊的是具有過氧橋環，這也使其合成具有很大的挑戰。經過30多年的研究，有關青蒿素人工合成的相關文獻報導較多，我國合成化學家在此領域也做出了突出的貢獻，相關工作已經被多次總結。張萬斌課題組最近也系統回顧了青蒿素的化學合成及可工業合成路線等。
張萬斌課題組經過多年努力，成功發展了一種無光照高效合成青蒿素(1)的方法。作者以發酵製備的青蒿酸8為原料，將他們課題組發展的面手性催化劑RuPHOX-Ru用於青蒿酸8的不對稱氫化，能夠高收率高選擇性地完成二氫青蒿酸9的合成。隨後以過氧化氫為氧化劑利用他們課題組發展的過渡金屬催化劑順利完成過氧橋環及內酯化，經重結晶後以60%的收率完青蒿素(1)的合成。該反應目前已完成300 L規模的中試研究，成果已完成技術轉讓，相關企業正在進行產業化研究。
2， Spinosyn A 的合成研究
Spinosyn A (10)是一種重要的有機和天然殺蟲劑，其作為多殺菌素的主要組成部分，在世界農業中廣泛使用。Spinosyns A (10)和D (11)是從刺糖多孢菌的發酵液中分離得到，二者比例為17∶3。生物學家證實SpinosynA (10)具有新穎的作用模式，它們主要靶向昆蟲神經系統的菸鹼乙醯膽鹼受體，同時也可以作用於γ-氨基丁酸受體，其整體效果是使昆蟲過度興奮，最終導致死亡。此外，Spinosyn A (10)除了高效和廣譜的殺蟲作用之外，它具有非常低的哺乳動物毒性以及良好的環境兼容性。
結構上，Spinosyn A以獨特的5,6,5,12-四並環結構作為基本骨架，並通過氧糖苷鍵分別與兩個糖基片段D-脫氧氨基葡萄糖和2,3,4-三甲氧基-L-鼠李糖連接，其中D 環為大環內酯環，整個分子中含有9 個手性中心。Spinosyn A (10)的合成具有很大的挑戰性，主要難點是在於四環骨架的高效立體選擇性構建，此外選擇性地引入D-脫氧氨基葡萄糖和2,3,4-三甲氧基-L-鼠李糖也是其合成難點。
3，Myceliothernophin E 的合成研究
Myceliothernophin E (59)是由Wu 課題組在2007年從嗜熱真菌Myceliophthora thermophila 的次級代謝產物中分離得到的聚酮類天然產物，具有很好的抗腫瘤活性，其對肝癌細胞、肺癌細胞及乳腺癌細胞的IC50值僅為0.26, 0.25, 0.28 μg/mL。從結構來看, Myceliothernophin E (59)具有反式氫化萘環骨架，C 環則是tetramicacid 環，整個分子中含有5個手性中心，合成上也具有一定的挑戰性。
4， Equisetin 的合成研究
Equisetin (77)是從Fusarium equiseti 真菌中分離得到的聚酮類天然產物，其具有優秀的生物活性，包括HIV抑制活性和一定的細胞毒性。結構上來看，Equisetin(77)具有反式氫化萘環骨架，含有6個手性中心，其中C16位為季碳手性中心，C環為tetramic acids 環。
5， 總結
化學合成已有100 多年的歷史，合成方法學及新反應和新試劑的發展極大促進了其在天然產物中的應用。而生物合成則是近年來發展的新興技術，隨著分子生物學技術的發展，生物合成已經可以實現在細菌或酵母中合成天然產物，並有不少成功的例子報導。但目前生物合成發展仍然受到一定的限制，這可能與酶的種類及酶促反應的識別有關，另外科學家對酶的作用機制研究將進一步促進未來生物合成研究領域的發展。
參考文獻：Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 2185～2198