南科大李闖創團隊在國際知名化學期刊《美國化學會志》發表論文

近日，我校化學系教授李闖創團隊在國際知名化學期刊《美國化學會志》（Journal of the American Chemical Society，JACS）發表論文，報導了具有重要生理活性的複雜甾體天然產物Bufospirostenin A在國際上的首次不對稱全合成。團隊巧妙應用經典反應，並利用新穎的烷氧基聯烯—炔參與的Pauson—Khand反應作為關鍵反應，以線性20步完成了Bufospirostenin A的高效不對稱全合成，這也是烷氧基聯烯的Pauson—Khand反應首次應用於天然產物全合成。

動植物、微生物、以及陸地和海洋中的真菌群落是有機小分子的豐富來源，這些動植物的代謝產物被稱為天然產物。這些化合物大都具有多樣性的結構，具有重要的生理活性，它們是巨大的新藥寶庫，目前有近乎60%的臨床應用藥物都直接或間接來源於天然產物。例如著名的紫杉醇、青蒿素、阿維菌素、萬古黴素等。然而由於天然來源常常是不可控的，因此天然產物化學合成就顯得尤為重要。由於天然產物作為重要的藥物來源在人類的醫療領域佔據著重要的作用，化學全合成的發展和進步極大地促進了天然產物到藥物的轉化進程，為全人類醫療衛生水平的提升起到推動作用。

甾體類化合物是自然界一類重要的天然產物，廣泛存在于于動物、植物、以及昆蟲體內，對生物體的生長發育起著重要的調控作用。例如最早發現的甾體類天然產物—膽固醇，它參與人體內的多種物質代謝和內分泌調節，對於維持人體正常生理功能十分重要。甾體類天然產物由於具有複雜的化學結構以及重要的生理活性，如抗炎、抑制癌症，有強心作用等活性，因此受到合成化學家和藥物化學家的廣泛關注。複雜活性甾體天然產物的合成研究一直是合成化學界的熱點和前沿。

圖1. Bufospirostenin A結構示意圖

Bufospirostenin A是暨南大學教授葉文才課題組2017年從傳統中藥材—中華大蟾蜍的毒液中提取分離得到的甾醇（sterol）類天然產物。從結構上來看，Bufospirostenin A具有獨特的5/7/6/5/5/6六環核心骨架結構，其中F環為螺環縮酮結構，共有11個手性中心，其中一個為空間位阻很大的全碳季碳中心，兩個氧雜季碳中心。這些結構特點使得Bufospirostenin A的全合成具有很大的挑戰性，其全合成尚未見報導。值得一提的是，該分子是迄今為止從動物中分離得到的唯一具有螺環結構的甾醇。初步的活性研究表明其對鈉鉀離子泵ATP酶（Na/K ATPase）具有良好的抑制活性，其半數抑制量（LC50）為25 uM。受到天然來源的限制，從天然來源分離所獲得的Bufospirostenin A量過少，而它的生物活性研究有待於進一步展開。因此，對其進行全合成研究，具有重要的科學意義與現實意義。

圖2. Bufospirostenin A全合成反應過程

如圖2所示，李闖創團隊採用廉價易得的手性衍生物10為起始原料，經過簡單的5步轉化高效的得到Pauson-Khand反應的前體化合物9。隨後在過渡金屬銠的催化下和一氧化碳發生Pauson-Khand反應，以優秀的產率得到Bufospirostenin A的5/7/6/5核心骨架8。值得一提的是，富電子聯烯本身的不穩定性，裸露羥基對反應的幹擾，以及關環中熱力學上不利的熵變，這幾個因素使得該Pauson-Khand反應具有很大的挑戰，這也是烷氧基聯烯—炔的Pauson—Khand反應未見應用報導的部分原因。得到四環骨架8之後，通過一系列的氧化還原、增碳反應，以及保護基的應用，進一步推進骨架的構建和氧化態的調整，並立體專一性地控制多個手性中心的生成。最後對化合物25中羰基進行1,2加成，以及酸催化下的螺環化，完成該分子的另一個合成難點——螺環的構建，同時一鍋法脫除保護基，順利完成天然產物Bufospirostenin A的首次全合成。

在完成Bufospirostenin A的全合成後，李闖創團隊與葉文才團隊繼續合作，進一步開展對其生物活性的研究。研究表明，Bufospirostenin A分子在轉基因斑馬魚體內的炎症部位能顯著降低中性粒細胞數（2.5–10 µM）。這表明Bufospirostenin A具有良好的抗炎活性，因此Bufospirostenin A具有成為抗炎新藥先導化合物的潛力。該項研究使用的合成方法還可以擴展到其他具有5/7/6/5核心骨架天然產物的不對稱合成，為進一步生物學研究打下了堅實的基礎，也為後繼開展創新藥物的進一步藥物化學研究奠定了基礎。

2020屆南科大-暨南大學聯合培養博士畢業生程民井、南科大2019級博士生鍾李平為共同第一作者，李闖創為論文的通訊作者，暨南大學教授葉文才、研究員王磊為共同通訊作者。此外，南科大2020屆本科生畢業生顧辰辰，訪問學生朱旭江以及深圳Grubbs研究院的研究助理教授陳波也做出了重要的貢獻。此項研究得到了國家基金委面上項目，深圳市諾貝爾獎科學家實驗室項目和中組部特支計劃領軍人才項目的支持。

此外，李闖創團隊一直致力於多種複雜的、具有重要生物活性的天然產物的全合成。通過開發創新的方法和策略，例如Type II [5+2]反應，從而可以快速合成目標分子和類似物，從而可以研究其未開發的生物活性，研發創新藥物的先導化合物。至今為止，團隊已經完成二十多個複雜活性天然產物的首次全合成，如Vinigrol 、Cerorubenic Acid-III 、Cyclocitrinol 等。

原文連結：https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.0c05479