【有機】JACS：Ramberg–Bäcklund反應合成偕位二氟烯烴
2020-10-18 CBG資訊
在有機合成中，Ramberg–Bäcklund反應是由α-滷代烷基碸製備官能團化烯烴的常用方法（Scheme 1），在許多天然產物及藥物合成中得到的廣泛應用。SO2基團具有兩個作用：首先可以增加鄰位C-H鍵的酸性，其次可以作為離去基團。儘管這類反應及氟代化合物具有極大的重要性，α-氟代烷基碸參與的此類反應至今沒有報導，這可能是由於氟負離子離去能力較差導致的。
在偶聯反應中，碸類化合物的重要性與日俱增，由於二氟烯烴在藥物化學中有著重要應用，通過這類化合物合成二氟烯烴吸引了化學家的廣泛興趣。雖然Hu課題組可以採用重氮化合物合成全取代的二氟烯烴，但仍舊缺少直接和模塊化的方法來合成這類化合物。最近，加拿大女王大學化學系的Cathleen M. Crudden課題組首次採用烷基碸化合物，通過Ramberg–Bäcklund反應合成了一系列偕位二氟烯烴。值得一提的是，反應中採用的格氏試劑不僅可以作為鹼，還可以活化C-F鍵。相關研究成果發表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c07924）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者採用二級烷基碸1a作為模板底物進行條件優化（Table 1）。通過對鹼（包括各類格氏試劑）、溫度、反應濃度等反應條件的優化，作者確定的最優反應條件為：2倍量的CyMgBr為鹼，THF為反應溶劑，底物於80 ℃下反應16 h，最終可以81%的分離收率得到目標產物。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
確定最優條件後，作者隨後對反應的底物範圍進行了擴展（Table 2）。Cl、烯烴、炔烴、氨基等官能團均能兼容反應體系，喹啉、吲哚等雜環也不會影響反應效率。另外，通過這個反應也可以得到共軛的二氟烯烴。值得一提的是，採用多氟烷基碸作為底物，也可以得到相應產物，這是傳統方法難以實現的過程（Scheme 2）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了說明反應的實用性，作者對產物進行了後續轉化（Scheme 3），包括：1）氫化還原雙鍵；2）在TMSCF3/NaI體系中得到四氟取代的環丙烷；3）合成得到三氟甲基取代的三級醇；4）合成四取代單氟烯烴。由於二氟烯烴可以作為羰基的生物電子等排體，作者隨後採用這個方法合成了生物活性分子Zingerone的氟代類似物。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
最後，作者對反應機理進行了初步研究，通過分子交叉實驗驗證了該反應為分子內反應，並通過DFT計算發現Mg-F鍵可能是反應的驅動力。通過Mg離子與Li離子的對比，作者發現Mg離子對於反應的順利進行至關重要，這在之前的Ramberg–Bäcklund反應研究中是沒有得到關注的。
小結：Cathleen M. Crudden課題組發展了一種新型的二氟烯烴的製備方法，反應採用烷基三氟甲基碸作為底物，為二氟烯烴的製備提供了一種新型的模塊化方法。通過後期機理及計算研究，作者發現Mg離子在反應中可以活化C-F鍵從而促進反應進行，具有至關重要的作用。
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