全碳四取代烯烴中烯烴C=C雙鍵兩側的四個取代基均為α-碳基團，這種結構在具有生物活性的天然產物及藥物分子中並不少見，如下圖中展示的Illudol、Cassiabudanol A等。四取代的烯基還可作為二肽的電子等排體用於研究環狀多肽分子的構象，在結構生物學領域也具有重要的應用。除此之外，這類結構的材料還可表現出新穎獨特的物理及電子特性。受空間位阻的影響，四取代烯基並非嚴格意義的平面結構，會發生一定程度的扭曲，人們已設計了一系列包含四取代烯烴核心骨架的螺旋烯，其具有螺旋手性，在液晶材料領域可發揮巨大的潛能；連續共軛的四取代烯烴還是良好的生色團，通過巧妙地構建機械互鎖結構可用來設計分子開關，在光學數據存儲中展現應用價值。
▲包含全碳四取代烯基結構的天然產物分子（圖片來源：參考資料[1]）
既然這類烯烴可在諸多研究領域發光發熱，人們也曾試圖尋找簡單高效的手段實現相關結構的構建。不過，烯烴C=C雙鍵兩側修飾四個α-碳基團可導致空間結構較為擁擠，很多位阻較大的反應試劑接近反應位點便已十分困難；即便形成了相應的反應過渡態，由於幾個基團間存在不利的空間排斥作用，得到的產物可能在反應條件下很不穩定，極易發生異構化，為選擇性構建單一結構的全碳四取代烯烴帶來挑戰。
迄今為止，炔烴的碳金屬化是最為行之有效的策略。這類方法從內炔烴出發，與其他有機金屬試劑、滷代烴或有機硼酸發生三組分反應。烯烴的其中兩個取代基來自內炔烴，另外兩個取代基則分別來自其他兩種反應物。不同底物均來源廣泛、種類多樣，因此適當改變底物修飾的取代基便能得到多種結構的四取代全碳烯烴，靈活方便。但要想保證另外兩種反應物可以區域選擇性與炔烴底物偶聯，得到單一結構的產物，就需要內炔烴的兩側空間位阻或電子特性存在一定的差異，否則很容易形成區域異構體。此外，環狀炔烴種類有限，意味著碳金屬化過程在合成非環狀烯烴時具有較大的優勢，但構建環狀烯烴則較為雞肋。
▲炔烴碳金屬化合成全碳四取代烯烴（圖片來源：參考資料[2]）
最近，美國芝加哥大學（University of Chicago）的董廣彬教授團隊另闢蹊徑，藉助氯代烯烴參與的Catellani反應，實現了一系列環狀及非環狀全碳四取代烯烴的高效構建。反應具有良好的區域選擇性及底物適用性，相關研究結果發表在Nature旗下子刊Nature Chemistry上。
▲圖片來源：參考資料[1]
1997年，義大利帕爾瑪大學（Università di Parma）的Marta Catellani教授團隊發現，Pd催化劑與降冰片烯（NBE）組成的協同催化體系可用於簡潔高效地合成多取代的芳香烴。反應從碘代芳香烴出發，對Pd催化劑氧化加成後形成芳基鈀中間體，該物種進一步插入NBE的C=C雙鍵，並在鹼的輔助下發生鄰位C-H鍵活化，得到芳基降冰片基鈀雜環狀中間體（ANP），ANP進一步與碘代烷烴氧化加成並還原消除便在碘代芳香烴的鄰位引入烷基取代基，如此往復還可在另一個鄰位引入相同的取代基，隨後發生β-C消除得到取代基修飾的芳基鈀中間體，該物種進一步與烯烴發生Heck反應便得到最終的產物。整個過程相當於在碘代芳香烴的鄰位引入親電試劑，而在本位引入親核試劑，由此實現多取代芳香烴的構建。
▲Catellani反應可能的催化循環（圖片來源：參考資料[3]）
以上一系列串聯過程便稱為Catellani反應，隨後底物的適用範圍得到了進一步拓展，其他滷代芳香烴（如溴代芳香烴）同樣可參與反應，滷代芳香烴的鄰位還修飾芳香基團，並可通過控制反應添加物料的順序實現不同取代基修飾，得到的取代芳基鈀中間體除了可發生C-C鍵交叉偶聯，還可參與C-N、C-O鍵形成等過程。受此啟發，董廣彬教授團隊設想以滷代烯烴作為底物，在同樣催化體系的作用下通過滷代烯烴烯基C-H鍵及C-X鍵的雙官能化完成全碳四取代烯烴的構建，由於Catellani反應每一個子反應可依序進行，即便烯烴兩側的空間位阻及電子特性差異不大，也不會影響反應的區域選擇性，並且相比於環狀炔烴，環狀烯烴的種類更加豐富，底物的適用範圍可大大拓寬。
然而，芳香烴的芳香結構與烯烴的C=C雙鍵反應活性具有明顯的差異，這也便意味著實現滷代烯烴參與的Catellani反應並不可生搬硬套以往的反應條件，其困難主要體現在以下幾個方面：（1）烯烴的C=C雙鍵在參與反應時很容易發生環丙烷化副反應。Marta Catellani教授早在1982年便發現，溴代烯烴與NBE混合後傾向於通過3-exo-trig途徑形成兩種環丙烷化產物，無法得到烯基ANP中間體。（2）以上3-exo-trig途徑的環丙烷化為可逆過程，適當控制反應條件有可能恢復烯基降冰片基鈀中間體的狀態，但假如底物的烯丙位存在β-H，隨後可進一步發生β-H消除，進而導致不可逆地形成環丙烷化產物。（3）以往滷代芳香烴與NBE發生反應時會藉助底物發生兩次C-H鍵官能化在滷代芳香烴的兩個鄰位均引入取代基，通過空間位阻效應促使芳基降冰片基鈀物種發生反插入（β-C消除）。如果滷代烯烴的α位不存在類似空間取向的取代基，相應的烯基降冰片基鈀物種可能很難進行反插入。
▲滷代烯烴參與Catellani反應時存在的困難（圖片來源：參考資料[1]）
董廣彬教授團隊仔細分析了滷代烯烴參與Catellani反應的催化循環過程，他認為其中兩個基元過程可能會導致環丙烷化發生，烯基鈀物種插入NBE後，如果烯基C-H鍵鈀化形成烯基ANP的速率比中間體I進一步對烯基插入慢，環丙烷化便會發生。另外，親電試劑與烯基ANP反應後，如果中間體III發生反插入的速率較慢，環丙烷化過程可再次發生。由此看來，反應成功的關鍵在於最大程度抑制3-exo-trig途徑的環丙烷化，並加速C-H鍵鈀化及反插入（β-C消除）過程。
▲滷代烯烴參與Catellani反應的反應過程（圖片來源：參考資料[1]）
作者開始對反應條件進行探索，使用取代基修飾的NBE參與反應可能會由於其空間位阻增大阻礙環丙烷化（插入）發生，並促進β-C消除（反插入）過程。他們以溴代烯烴1a作為模板底物，碘代正丁烷2a作為親電試劑，丙烯酸甲酯3a，考察一系列不同取代基修飾的NBE參與反應的情況，發現選擇C2位修飾N-甲基醯胺基團的NBE可以得到最佳的反應效果，烯烴雙官能化目標產物的產率最高，副反應途徑得到最大程度的抑制。無取代基及NBE烯基遠端修飾取代基時均無法得到目標產物，C2位的取代基較小或較大也均不利於反應有效進行。
▲不同結構NBE參與反應的效果（圖片來源：參考資料[1]）
他們進一步以三氟甲磺酸烯基酯5a作為模板底物，對Pd催化劑及其配體、溶劑、反應溫度等參數進行調整，最終確定了最佳反應條件。
▲反應條件的優化（圖片來源：參考資料[1]）
這種滷代烯烴參與的Catellani反應對大多數環狀/非環狀三氟甲磺酸烯基酯或溴代烯烴以及烯烴親核試劑均具有良好的適用性，不同敏感的官能團也可以在該反應體系中很好地兼容。對於碘代烷烴，空間位阻較大的底物參與反應時目標產物的收率會一定程度降低；同樣受空間位阻的影響，二級烷基碘化物接近烯基ANP較為困難，因而無法順利參與反應。此外，該催化體系不僅適用於C1位發生Heck反應，對Suzuki偶聯、氫化、C2位芳基化及分子內鄰位烷基化/還原型Heck偶聯串聯環化過程同樣適用。
▲底物適用範圍的考察（圖片來源：參考資料[1]）
隨後，作者以三氟甲磺酸烯基酯5a為例對反應的動力學進行了探究，反應對Pd/L1為一級，對5a、2a、3a及N11均為零級，意味著5a對Pd催化劑氧化加成並進一步對N11插入、烯基ANP與親電試劑2a反應、親核試劑3a插入過程均不是反應的決速步驟。降低N11的負載量可導致直接發生Heck反應的副產物增加，說明N11插入過程為預平衡步驟，即發生在決速步驟之前。如此看來，只有形成烯基ANP的過程可能成為影響反應速率的關鍵步驟。他們進一步設計了動力學同位素效應（KIE）實驗，C-H鍵斷裂為部分決速步驟，在此前後還應該存在某個基元反應可決定反應的速率。
▲反應機理的研究（圖片來源：參考資料[1]）
為了展示這種方法的實用價值，他們還嘗試利用該反應合成稠合的三環化合物14。以往需要七步反應方能完成，作者從三氟甲磺酸烯基酯6y出發，僅需三步反應便完成了14的高效構建，合成路線得到了明顯的簡化。
▲稠合三環化合物14的合成（圖片來源：參考資料[1]）
總之，董廣彬教授團隊基於以往的研究工作，深入研究反應的機理，克服了滷代烯烴參與Catellani反應時極易發生環丙烷化的問題，並由此開闢了構建全碳四取代烯烴的新途徑。近40年懸而未決的問題終得以解決，也為進一步拓展Pd/NBE協同催化體系在其他反應中的應用奠定了堅實的基礎。
參考資料
[1] Jianchun Wang et al., (2019). Modular and regioselective synthesis of all-carbon tetrasubstituted olefins enabled by an alkenyl Catellani reaction. Nat. Chem., DOI: 10.1038/s41557-019-0358-y
[2] Fei Xue et al., (2015). Nickel-Catalyzed Three-Component Domino Reactions of Aryl Grignard Reagents, Alkynes, and Aryl Halides Producing Tetrasubstituted Alkenes. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja513166w
[3] Marta Catellani et al., (1997). A Complex Catalytic Cycle Leading to a Regioselective Synthesis of o,o'-Disubstituted Vinylarenes. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.199701191
[4] Alison B. Flynn et al., (2007). Stereocontrolled Synthesis of Tetrasubstituted Olefins. Chem. Rev., DOI: 10.1021/cr050051k