Al(III)離子對催化的羰基-烯烴關環複分解反應

「出雙入對」的妙處：Al(III)離子對催化的羰基-烯烴關環複分解反應

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眾所周知，烯烴複分解（olefin metathesis）反應廣泛應用於基礎研究、藥物及其它具有生物活性的分子合成、聚合物材料以及工業合成等領域，因此獲得了2005年諾貝爾化學獎的表彰。近年來，化學家們陸續發展了炔烴複分解、烷烴複分解以及羰基-烯烴複分解反應（carbonyl-olefin metathesis），其中，在Lewis酸催化下，通過氧雜環丁烷中間體（由羰基和烯烴的[2+2]環加成反應形成）的羰基-烯烴複分解關環反應更是引人矚目。美國密西根大學的Corinna S. Schindler 教授課題組在這一領域有不少亮眼工作，比如在催化劑負載量（5%）FeCl3的作用下利用該反應構建五元環體系（Nature,2016, 533, 374-379，點擊閱讀詳細），以及構建稠環芳烴（J. Am. Chem. Soc.,2017, 139, 2960-2963，圖1）。但是，該方法仍存在一定的局限性，這是因為Lewis酸催化的羰基-ene反應會作為競爭反應，從而降低複分解反應的收率。

圖1. 研究背景。圖片來源：Nat. Catal.

2019年，Schindler 教授課題組報導了Lewis酸超親電體（Fe(III)二聚體）催化的脂肪酮羰基-烯烴複分解關環反應（圖1b，J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 1690–1700）。在此基礎上，近期他們將超親電Al(III)離子對運用到羰基-烯烴複分解關環反應中，以優異的收率和選擇性製備了一系列環己烯和環庚烯，解決了先前方法學中低收率和低化學選擇性的問題。相關成果近期發表在Nature Catalysis 上。

首先，作者對該反應的條件進行了優化（圖2）。先前報導的離子對催化劑以及I2並不能很好地催化這一反應（entries 1–4，圖2a）。同樣地，FeCl3、GaCl3、InCl3和AlCl3的催化效果也較差，環己烯14的最高收率僅25%。於是，作者猜想Lewis酸性更強的離子對或許能夠有效地催化該反應。事實上，通過在氯化物中加入銀鹽產生AgCl沉澱，便可獲得了一類Lewis酸性更強的雙金屬離子對[M1Cl2][M2Fn]。如圖2a所示，在嘗試了不同的金屬M1後，作者得到了最優的催化劑[AlCl2][SbF6]，目標產物的收率高達90%。

圖2. 條件優化-Lewis酸篩選。圖片來源：Nat. Catal.

為了證實該反應中起催化作用的是[AlCl2]+，作者進行了控制實驗（圖2b）。具體而言，使用五種不同的Lewis酸物種（AlCl3、AgSbF6、[AlCl2][SbF6]、AlCl2F和SbF5）進行反應，結果顯示AlCl3、AgSbF6和AlCl2F並不能促進芳基酮16的複分解反應；相比之下，[AlCl2][SbF6]能以99％的收率得到目標產物17；SbF5也能實現這一轉化，儘管收率有所降低（41％）。此外，真空過濾後回收到1.5 mg白色固體，X-射線粉末衍射分析顯示該白色固體是AgCl，進一步證實了該反應過程中AgCl的定量、定性形成。

在最優條件下，作者對反應的底物範圍進行了考察（圖3）。首先考察了烯基部分的取代基，甲基、苯基取代的底物都能兼容該反應，儘管苯基取代的底物收率較低。值得一提的是，末端烯烴18d也能實現這一轉化，以68%的收率得到目標產物。然而，雙苯基烯烴（18e）、巴豆烯（18f）以及烯丙基（18g）都不能發生反應，這可能是由於18e中苯基的空間效應限制了其反應性，18f和18g中丙烯基和乙烯基的親核性較弱。其次，不論芳基酮的鄰、間、對位帶有供電子取代基還是缺電子取代基，均能兼容該反應，以較好的收率得到目標產物。此外，碳鏈中含雜原子（特別是氧）的芳基酮也能耐受該反應，以極好的收率（66-99%）得到複分解產物（20、23、25、26、28和36）。值得一提的是，該反應還能合成先前無法獲得的七元環產物（41、42），收率分別為43％和51％。

圖3. 底物拓展。圖片來源：Nat. Catal.

隨後，作者對反應機理進行了探究（圖4）。如圖4b所示，該反應不僅會產生羰基-烯烴複分解產物29，還會生成羰基-ene反應產物44。為了確定羰基-ene反應的可逆性，他們單獨合成羰基-ene產物44，並通過1H NMR分析跟蹤反應進程（圖4d）。在反應的初始階段，44主要轉化為最初的底物43；隨著時間的流逝，逐漸轉化為複分解產物29。值得一提的是，從44生成29的表觀速率常數（kobs(COM) = 0.246）與從43生成29的表觀速率常數（kobs(COM) = 0.247）非常接近。這表明羰基-ene反應產物44的形成是可逆的，44與43之間存在著平衡關係。

圖4. 機理研究-可逆羰基-ene反應研究。圖片來源：Nat. Catal.

在此基礎上，作者進一步研究了羰基-ene產物44的反應過程（圖5a）。密度泛函理論（DFT）計算表明44會經歷兩個不同的反應歷程（圖5b）。在生成底物43的過程中，44會首先經歷六元環過渡態TS-I（焓變能壘10.6 kcal/mol），也就是逆羰基-ene反應。而在生成產物29的過程中，44會經過四元環過渡態TS-II（焓變能壘11.3 kcal/mol），也就是加氫烷氧基化反應（Hydroalkoxylation），生成氧雜環丁烷中間體（47+IP）。

圖5. 機理研究-羰基-ene產物可逆反應的DFT計算。圖片來源：Nat. Catal.

因此作者推測，羰基-烯烴關環複分解反應是通過兩種不同的機理進行的。如圖6a所示，作者提出了可能的反應機理。具體而言，底物50在超親電離子對的作用下生成Lewis酸-鹼絡合物51，後者會經歷兩個不同的反應歷程。其中一個就是上述的可逆羰基-ene反應，生成中間體52，隨後發生加氫烷氧基化反應生成氧雜環丁烷中間體54。另一個反應途徑便是進行[2+2]環加成反應，生成氧雜環丁烷54，後者經歷逆[2+2]環加成反應得到目標產物12和丙酮15。然而，對於沒有烯基β-H的底物而言，情況又有所不同（圖6b）。底物18b不能發生羰基-ene反應，它只能通過羰基-烯烴複分解反應得到環己烯19，但反應的產率只有44%。這說明先通過[2+2]環加成反應生成氧雜環丁烷中間體，再經歷逆[2+2]開環得到產物的過程的確有效，但產率的差異則表明了加氫烷氧基化反應或許是羰基-烯烴關環複分解的主要途徑。

圖6. 機理研究-反應的兩個途徑。圖片來源：Nat. Catal.

為了區分羰基-ene反應和直接[2+2]環加成的重要性，作者合成了氘代底物D-43（圖7）。如果氘代底物阻礙了預期的反應，那麼氫遷移對羰基-烯烴複分解反應是至關重要的。換句話說，氘代會導致明顯的一級動力學同位素效應（KIE）。相比之下，如果直接進行[2+2]環加成反應，那麼得到的會是二級動力學同位素效應。事實上，在底物D-43的反應中，氘代的確有效地降低了反應速率，呈現出一級KIE（kH/kD = 2.09±0.07，圖7c），進一步證實了羰基-ene反應對於羰基-烯烴複分解反應必不可少。

圖7. 機理研究。圖片來源：Nat. Catal.

此外，計算機模擬的完整反應路徑研究也證實了羰基-ene中間體是至關重要的（圖8），這是因為羰基-ene反應的過渡態能量（TS-I，10.6 kcal/mol）比[2+2]環加成反應過渡態的能量（TS-II，11.2 kcal/mol）低。具體而言，Lewis酸與芳基酮45的羰基氧鍵合使其活化，隨後經過48（TS-I）進行羰基-ene反應得到不飽和醇中間體46+IP。接著經49（TS-II）進行加氫烷氧基化反應得到氧雜環丁烷中間體47+IP，不過該步驟的過渡態能量高達11.3 kcal/mol。隨後跨越7.1 kcal/mol的過渡態（TS-IV）能壘，使得氧雜環丁烷中間體61（TS-IV）開環，最終得到羰基-烯烴關環複分解反應產物62。

圖8. 機理研究-完整的反應路徑研究。圖片來源：Nat. Catal.

總結

Schindler 教授課題組發展了超親電Al(III)離子對[AlCl2][SbF6]催化的羰基-烯烴關環複分解反應，用以構建六元環或七元環化合物，克服了先前方法學的低收率和低選擇性問題。在筆者看來，這一工作頗具創新性，比如通過AgCl沉澱製備離子對的思路就很巧妙，並且所使用的離子對催化劑也不像過渡金屬催化劑一樣昂貴難得。隨後的機理研究部分也開創性地發現了可逆羰基-ene反應對該反應的重要性。另外，本文側重於反應的催化效益和機理研究，或許，在天然產物和藥物合成領域中的應用留待未來研究？

Superelectrophilic aluminium(III)–ion pairs promote a distinct reaction path for carbonyl–olefin ring-closing metathesis

Ashlee J. Davis, Rebecca B. Watson, Daniel J. Nasrallah, Jessica L. Gomez-Lopez, Corinna S. Schindler

Nat. Catal., 2020, 3, 787-796, DOI: 10.1038/s41929-020-00499-5

導師介紹

Corinna S. Schindler

https://www.x-mol.com/university/faculty/744

（本文由Ewald von S.供稿）