崔歆教授：基於鐵催化的簡單烯烴化合物的胺烷基化多取代反應研究

2020-09-04 研之成理

▲第一作者：錢曉琳，周慧 ；通訊作者：崔歆
通訊單位： 密西西比州立大學

論文DOI：10.1021/acscatal.0c02676

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密西西比州立大學崔歆課題組通過鐵串聯催化實現了烯烴的多取代胺烷基化反應，合成了一系列六氫嘧啶及四氫吡啶衍生物，並通過多種研究手段清楚闡述了反應機理。同時，這一方法也使1，3-二胺及橋連雙哌啶骨架等複雜化合物的構建有更好的步驟經濟性。

背景介紹

A. 烯烴的取代反應介紹

烯烴的催化轉化是現代有機化學的研究熱點和基石。縱觀傳統的加成反應到現代的催化氫化反應和烯烴官能團化反應，大量合成方法都建立在對烯烴雙鍵的加成上，實現飽和烷烴的構建。不同的是，另一類型的反應通過對環繞雙鍵的C–H鍵進行取代從而保持烯烴的不飽和度，為進一步的官能團化提供了可能。一般烯烴取代反應可以有如下的策略: ene，Prins和Heck偶聯等基礎有機人名反應，以及烯丙基或乙烯基C–H鍵催化官能團化。

研究的核心問題：通過多取代反應保留烯烴的不飽和度，從而有進一步官能團化的潛力，為構造分子複雜多樣性提供了可能。

▲圖1.反應研究背景


B. 反應的挑戰性

催化的分子間aza-Prins和imino-ene反應廣泛的應用於藥物和活性天然產物的合成中，都可以圍繞保留的C=C雙鍵進行官能團化，是兩大類相關聯的胺烷基化反應。與aza-Prins環化反應相比，分子間的aza-Prins反應相關的研究較少。同時，imino-ene反應由於產物中氮原子有更強的親核性，不易進行雙鍵上的第二次親電進攻，因此，限制了其串聯反應的發展。為了實現串聯反應這一設想，兩個主要的難點亟待解決: 其一是反應性的問題，讓分子間aza-Prins和imino-ene反應啟動並且兼容，有序地被串聯起來。其二是選擇性的問題，通過人為的設計讓反應在一定的階段終止，從而保留不飽和性。

研究的盲點：通過分子間aza-Prins和imino-ene進行串聯反應是合成化學的一大挑戰，且烯烴化合物的C–H鍵串聯多胺烷基化反應從未被報導。

▲圖2.反應的潛在應用和設計

研究出發點

2017年，我們課題組報導了In催化分子間烯烴和甲醛亞胺的aza-Prins反應引發的[2+2+2]環化反應，成功地合成了多種飽和六氫嘧啶類衍生物。基於課題組前期的工作，我們設想高活性的甲醛亞胺也有引發imino-ene反應從而引入胺烷基的可能性。在弱的親核環境下，通過消除對雙鍵周圍的C–H鍵進行序列取代。倘若該迭代反應被選擇性的終止，那麼一些特殊的多取代烯烴化合物(六氫嘧啶和四氫吡啶類化合物)將會被創造出來。相關參考文獻: Chem. Sci., 2017, 8, 6520–6524.研究意義：六氫嘧啶和四氫吡啶類化合物是天然產物以及生物活性分子的重要構築板塊，實現直接由簡單烯烴一步構建任重道遠，因此具有深遠的意義。

圖文解析

▲圖3.合成不飽和氫化嘧啶類化合物的條件優化過程


與我們前期的[2+2+2]環化反應不同的是，初步的反應條件探索主要是實現消除過程從而保留雙鍵。雙對甲苯磺醯胺基甲烷作為穩定的甲醛亞胺的釋放劑，在近幾年引起了廣泛的關注，因此被選作亞胺源進行模板反應。在In催化分子間烯烴和甲醛亞胺的[2+2+2]環化反應的標準條件下，反應以23%的分離收率實現了不飽和六氫嘧啶的合成，因而揭示了一類新型反應: 由串聯多取代反應實現烯烴化合物不飽和度的保留。為避免碳正離子被捕獲並有效地再生雙鍵，弱的親核環境至關重要。顯而易見的是，含有不配位陰離子的路易斯酸相對於金屬滷代物酸性更強，因此對亞胺能夠較好地活化。通過對反應條件進行仔細篩選，Fe(OTf)3被選定為最優催化劑。

催化劑篩選：高價金屬具有較強的Lewis酸性可以活化亞胺從而引發串聯反應。

▲圖4.底物拓展-α-苯基苯乙烯


在最優的反應條件下，我們首先對多種芳基苯乙烯的胺甲基化反應進行了考察。一般來說，α-苯基取代的苯乙烯都能夠較好的兼容，當反應使用含不同甲基取代的苯基化合物時，產物能以61-87%的收率被分離得到。其他含供電子基的苯乙烯作底物時，反應可以中等產率提供相應的產物。不同的是，含有滷素原子或者大位阻基團以及雙取代的α-苯基苯乙烯非常適於該胺烷基化反應，給出了高達92%的產率。值得注意的是，帶有吸電子取代基的α-苯基苯乙烯也能很好的反應，產物分離收率高達99%。此外，反應可以被放大20倍，並且經過一步簡單的水解反應即可得到1，3-二胺類衍生物。

反應亮點：簡單烯烴經由兩步反應即可實現1，3-二胺類衍生物的合成。

▲圖5.合成四氫吡啶類化合物的條件優化過程


從前人的研究結果來看，α-甲基苯乙烯可用於 imino-ene反應從而實現烯烴周圍多C–H鍵的取代，結合我們推測的反應機理，經由該反應另一類重要的有機合成子四氫吡啶可以被選擇性的合成出來。經過一系列的反應條件篩選，Fe(OTf)3被選為最優催化劑並以65%的分離收率得到了相應的產物。


▲圖6.底物拓展-α-甲基苯乙烯

▲圖7.兩步法合成橋連雙哌啶骨架
在3 mol%的催化劑作用下，反應依然可以相似的產率提供產物，並且通過X-射線單晶衍射我們得到了產物的絕對構型。在最優的反應條件下，我們測試了不同的α-甲基苯乙烯。不同取代模式的α-甲基苯乙烯均可較好的兼容，並以高達78%的分離收率得到了一系列不同的四氫吡啶類化合物.有趣的是，1-茚基取代的烯烴也可以與BTM發生反應，提供了苯吡胺類藥物的三環核心結構。此外，得到的氫化吡啶產物在簡單的條件下即可轉化為橋連雙哌啶骨架。

總結

本課題組報導了一種全新的方法實現了烯烴的多取代胺烷基化串聯反應，成功得到了一系列六氫嘧啶及四氫吡啶衍生物。反應採用三價鐵作為商業可用且環境友好的催化劑，成功保留了產物的不飽和性，也為產物的進一步衍生化提供了可能。顯著的是，該方法可以高步驟經濟性地生成1，3-二胺及橋連雙哌啶骨架等複雜結構，體現了其在合成上的價值。

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