南工大：鈀催化惰性烷基自由基與非活化烯烴的極性不匹配加成

2020-12-02 CBG資訊


導語


烯烴與烷基滷代烴的區域選擇性交叉偶聯是構建複雜C(SP3)-雜化分子最強有力的策略之一。目前活化的烯烴與一系列滷代烴的加成均有人實現，而惰性烷基滷代烴和惰性烯烴由於其反應的活性低以及極性的不匹配仍具有極高挑戰。近日，南京工業大學吳曉進教授課題組報導了鈀催化惰性烷基自由基與非活化烯烴的極性不匹配加成（ACS Catal. 2020, 10, 14107）。


吳曉進教授課題組簡介



吳曉進教授課題組主要集中於過渡金屬催化的新型有機反應的設計、機理研究以及在藥物合成中的應用，目前重點研究鈀催化下的新型自由基反應和惰性雙鍵的官能團化反應；同時開發綠色環保型非金屬催化的烯烴官能團化反應，並將開發的合成策略應用到醫藥中間體和精細化工品的工藝開發中去。


吳曉進教授簡介


吳曉進：南京工業大學先進化學製造研究院（IAS）教授。2014年於新加坡南洋理工大學獲博士學位，2014 2015年在新加坡南洋理工大學擔任助理研究員。2015-2016年在新加坡國立大學擔任研究員, 2016年9月回國入職南京工業大學。近幾年的研究成果主要集中於惰性雙鍵的選擇性官能化反應研究及其在藥物合成中的應用。近年來共發表SCI 論文 15 篇，其中近五年在國際著名刊物如J. Am. Chem. Soc.發表封面論文 1 篇，Angew. Chem. Int. Ed.發表論文 3 篇，ACS Catal.發表論文 2 篇, Org. Lett.發表論文 1 篇，Chem. Commun.發表論文 2 篇，Chem. Eur. J.發表論文 2 篇。其中多篇文章被Synfact，Synform收錄討論，研究成果被編入《有機人名反應，試劑與規則（第二版）》參考書中，同時成功申請多項發明專利。2015年獲得CRC Press Chemistry Achievement Award，2016年成功申請到國家自然科學基金青年基金項目和江蘇省自然科學基金青年基金項目，並於2017年入選江蘇省」雙創博士「。





前沿科研成果：鈀催化的惰性烷基自由基與非活化烯烴的極性不匹配加成


吳曉進課題組利用吲哚骨架電子云的配位導向實現了惰性烷基自由基與非活化烯烴的極性不匹配加成（ACS Catal. 2020, 10, 14107），為各種具有季碳中心的雜多環物質的合成提供了方法，例如二氫吡咯並吲哚、二氫苯並吡咯並咪唑等，它們都是藥物化學和天然化合物合成中的重要合成砌塊。該反應底物適用性廣，二級和三級滷代烴均可以進行反應，甚至容易發生β-H消除的一級滷代烴也可發生反應得到相應產物。


圖一：研究方法的突破（來源：ACS Catal. 2020, 10, 14107）



作者首先以碘代環己烷，吲哚導向的脂肪鏈惰性烯烴作為原料對反應條件進行了優化，在最優反應條件為5% Pd(PPh3)4, 10% tBu-Xantphos, 3eq Cs2CO3, (IPE/MeOH)=20:1以及80 oC下以80%的產率得到了相應產物。為考察惰性烯烴的導向作用，作者使用了多種給電子與吸電子官能團取代吲哚的烯烴底物，均有較好的反應活性，另外，具有空間位阻的非末端取代的烯烴也可以得到較高的產率。同時，作者還探究了一級、二級、三級滷代烴是否均適用於此反應，結果發現除了二級滷代烴反應效果不錯以外，位阻極大且容易β位消除的三級滷代烴包括金剛烷碘也有很高的收益。而且，比二級、三級滷代烴更容易發生β-H消除的一級烷基滷代烴也可以得到相應的產物。


圖二：底物拓展範圍（來源：ACS Catal. 2020, 10, 14107）



圖三：底物拓展範圍（來源：ACS Catal. 2020, 10, 14107）



圖四：底物拓展範圍（來源：ACS Catal. 2020, 10, 14107）




然後，作者還對單純吡咯導向的烯烴底物進行了研究，因為其配位能力比吲哚要弱， 所以會更有挑戰，但是從反應效果來看，此條件下的反應也可以得到不錯的產率。因此該反應對於惰性烯烴的非活化烷基加成具有很好的適用性。


圖五：底物拓展範圍（來源：ACS Catal. 2020, 10, 14107）



最後，作者對該方法的機理進行了探究，通過三個自由基捕捉反應，均未獲得相應的產物，分別得到了43% TEMPO-Cy，86%的金剛烷，88%的亞甲基環戊烷。依據一系列的控制實驗以及三元環取代的烯烴開環結果，作者推測出可能的機理：烷基滷代烴經過SET（單電子轉移）過程得到烷基自由基與鈀的配合物，烷基自由基加成到烯烴雙鍵上形成新的自由基，然後在鈀和吡咯環配位的作用下，新的烷基自由基快速加成至分子內的雜環後再在一價鈀作用下再發生一次SET，最後，在鹼作用下去質子化得到期望的產物。


圖六：機理研究（來源：ACS Catal. 2020, 10, 14107）



綜上，作者通過雜環配位導向實現了惰性烷基滷代烴與非活化烯烴的自由基串聯加成反應，由於其克服了極性不匹配的加成問題，為吡咯骨架的藥物提供了新的合成思路。

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