鈀催化的立體選擇性高階環加成製備「5.5.0」和[4.4.1

鈀催化的立體選擇性高階環加成製備[5.5.0]和[4.4.1]雙環化合物

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中環化合物廣泛存在於各種天然產物、藥物分子中，特別是並環或橋接的[5.5.0]和[4.4.1]雙環化合物，通常存在於生物活性分子中（如euglobal A（抗炎藥）、psiguadial A（抗人類免疫缺陷病毒）、ingenol（抗癌）和cyclocitrinol家族）。然而，目前仍缺乏通用的策略來合成中環化合物，這主要是因為合成過程中存在著不利的跨環張力和熵效應。近年來，化學家們通過分子間高階環加成反應來製備含中環的複雜多環結構，其中環庚三烯酮的環加成反應能夠立體選擇性地構建橋聯或稠合的雙環化合物。然而，該反應僅限於構建五（六）元環，很少有報導合成較大雙環體系，唯一的一例是在手性胺催化下，環庚三烯酮對映選擇性地進行[6+4]環加成反應來構建[4.4.1]單元（圖1a，Nat. Chem., 2017, 9, 487–492; J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 13726–13735）。此外，還報導了分子內[5+2]環加成反應來構建更具挑戰性的並環[5.5.0]或橋聯[4.4.1]雙環化合物（圖1b、1c）。

眾所周知，環庚三烯酮能以不同的形式（如2π、4π、6π、8π）參與環加成反應，從而導致混合的產物。於是，新加坡國立大學的趙宇教授課題組設想能否用催化劑來控制發散合成，這樣就能得到不同骨架的中環化合物？近日，他們和重慶大學的藍宇教授、雲南大學的邵志會教授合作，報導了鈀催化的環庚三烯酮與γ-亞甲基-δ-戊內酯的高階環加成反應，立體選擇性地合成了三類中環化合物（圖1d）。機理研究和DFT計算表明發散性合成源於非對映異構中間體的不同反應，即當一個化合物通過O-或C-烯丙基化得到[5.5.0]或[4.4.1]雙環化合物時，另一種非對映異構體的獨特構型則可實現非常規的烯烴異構化，從而得到含橋頭烯烴的雙環[4.4.1]化合物。相關成果發表在Nature Chemistry 上。

圖1. 雙環[5.5.0]和[4.4.1]化合物的合成。圖片來源：Nat. Chem.

首先，作者選擇γ-亞甲基-δ-戊內酯2a和環庚三烯酮1a作為反應底物（圖2a），在Pd2(dba)3⋅CHCl3和亞磷酸三異丙酯（L1）的作用下，不僅得到[6+4]環加合物4a和[8+4]環加合物3a，還得到了一種含有橋頭烯烴的[6+4]環加合物5a。這三種產物都具有優異的非對映選擇性（> 20：1 d.r.），但是由於三種產物的比例不好（5：3：2）導致產率較低。於是，他們篩選了一系列金屬前體和配體，最終發現DBFphos（L2）有利於生成3a（–20 °C下分離產率為88％，> 20：1 d.r.；條件A）；dppf（L3）有利於生成4a（室溫下收率81％，> 20：1 d.r.；條件B）。由於非手性配體不利於5a的生成，因此在緩慢加熱下使用大位阻配體L4，以65％的收率、5：1 d.r.（條件C）得到5a。接下來，作者進行了詳細的機理研究。首先，在優化的條件下監測了4a形成的反應曲線。如圖2b所示，在最初的8h內，底物1a被完全消耗，主要生成3a（而不是4a），並伴有17％的5a。隨著時間的流逝，3a 減少，4a逐漸生成，而5a的量基本上保持恆定。這些結果表明3a/4a和5a是通過兩種不同的途徑進行的。於是，他們選擇p-OMe取代的化合物3b、4b、5b，並研究它們之間的相互轉化（圖2c）。在條件B下，3b可以完全轉化為4b（收率：85％），但需要鈀催化劑才能進行，並且沒有發生4b→3b的反向轉換。這些結果表明3b是通過[8+4]環加成反應形成的動力學產物，它可以通過Pd催化的逆向O-烯丙基化、C-烯丙基化進一步轉化為熱力學更穩定的[6+4]環加合物4b。進一步的研究表明另一種[6+4]環加合物5b不能轉化為3b或4b。作者認為這可能與非對映異構中間體有關。於是，他們設法從p-OMe取代的δ-戊內酯反應中分離出一個非對映異構體3b'。值得一提的是，在相同條件下（條件B），3b'可以> 90％的產率轉化為5b，且沒有觀察到3b或4b(圖2c)，這表明該反應最初形成的非對映異構中間體具有不同的反應活性。

圖2. 雙環體系發散合成的發現及機理研究。圖片來源：Nat. Chem.

為了闡明5的形成機理，作者製備了1a-d2，並將其置於條件A和條件B下進行反應（圖2d），結果顯示條件A下獲得5a-d2和3a-d2，條件B下得到5a-d2和4a-d2。一維氫譜和NOE譜顯示3a-d2和4a-d2中氘的位置保持不變（均在α-位）。相反，氘從C1移到C7時，5a-d2中的二烯發生了移位，並且C7上的氘僅在羰基橋的背面（> 20：1 d.r.），這暗示著同面氫原子轉移機制。此外，1a-d2和1r進行交叉實驗並沒有觀察到交叉產物5（圖2e），進一步支持了分子內同面氫原子轉移。

圖3. 可能的機理及DFT計算。圖片來源：Nat. Chem.

如圖3a所示，作者提出了可能的反應機制。在內酯2a脫羧形成Pd-π-烯丙基Int-I後，Int-1上的碳原子進攻1a，生成了兩個非對映的兩性離子（Int-II和Int-III），隨後通過不同的途徑實現不同的環加成。。DFT計算顯示Int-II（TS-II）中Int-1上的苯基與1a的α-H之間的扭轉角為65.6°，而TS-III中相應的扭轉角僅為10.7°。使得TS-III的自由能更高（比TS-II的自由能高2.0 kcal mol-1），且遠高於其他過程。因此，Int-I對1a的親核進攻是該反應的決速步。此外，兩性離子Int-II中的O和C6均可作為親核試劑與親電的Pd-π-烯丙基進行反應。DFT計算顯示O-烯丙基化在動力學上最有利，得到[8+4]環加合物3a。由於該步驟在鈀催化下是可逆的，因此通過C-烯丙基化得到熱力學上更穩定的[6+4]環加合物4a。對於5的形成，DFT計算顯示Int-II或Int-III的C-烯丙基化可能會以syn-或 anti-進攻，得到out，out（兩個橋頭質子朝外）或in，out異構體。事實上，Int-II更傾向於syn-進攻得到動力學和熱力學均穩定的out，out-4a；而Int-III在動力學上更傾向於anti-進攻得到in，out-4a'-1。由於in，out-4a'-1的橋頭氫原子靠近C7且環張力較大，因此有助於快速、立體保持的1,5-H遷移得到更穩定的環加合物5a。

圖4. 化合物3、4、5的範圍。圖片來源：Nat. Chem.

隨後，作者對反應的底物範圍進行考察（圖4）。首先，在條件A或B下，能夠以較好的收率和非對映選擇性製備對位和間位芳基、雜環、叔丁基酯取代的雙環[5.5.0]或[4.4.1]產物（3a–3j和4a–4j），其中3a和4a能以1 mmol規模進行製備。對於2-乙醯氧基和2-叔丁氧羰基取代的tropones，也能以優異的收率（分別為90和75％）和非對映選擇性（> 20：1 d.r.）得到相應的[4.4.1]雙環產物4k和4l。其次，在條件C下，對位芳基取代的各種內酯2也能兼容該反應，以良好的收率得到主要產物5a-5c和5f，儘管非對映選擇性適中（3:1-6:1 d.r.）。出乎意料的是，當使用大位阻取代（如鄰位取代的芳環或1-萘基）的內酯2時，在條件B下得到5（而不是4），且具有優異的非對映選擇性（5m-5p）。雜環取代的2s也可以參與反應，但是烷基取代的內酯2t則以低收率和d.r. 得到5t。在此基礎上，作者開始探究不對稱轉化（圖5）。在篩選了不同的手性配體之後，單膦配體（R）-SITCP能以82-88％e.e.得到4a和5a，儘管比例接近1：1，但可以很容易地將其分離，收率分別為48％和42％。各種供電子基和吸電子基取代的內酯2都可以兼容該反應，以中等的收率和較好的對映選擇性（80-90％e.e.）得到4（4b、4c、4f）和5（5b、5c、5f）。此外，通過減少反應時間可以實現動力學產物雙環[5.5.0] 3。如圖5所示，當40min後停止反應時，同時得到3a（e.e.：82％，產率：49％）和5a。值得注意的是，3a的對映體純度略低於4a。

圖5. 化合物3、4、5的不對稱合成。圖片來源：Nat. Chem.

作者還考察了環庚三烯酮的底物範圍。苯基、乙醯氧基、叔丁氧羰基和氯取代的環庚三烯酮都可以順利地進行環加成反應，並且傾向於形成橋頭烯烴雙環5（收率55-70%；d.r.：4：1-20：1；e.e.：80-88％）。為了生成更具挑戰性的雙環化合物5，他們使用2-氯取代的環庚三烯酮進一步考察了內酯的底物範圍。無論芳環的對位帶有何種取代基，都能以較好的收率（54-75%）和對映選擇性（81-85％e.e.）得到單一的非對映異構體5ra-5re。同樣地，間位取代的芳基、2-萘基以及噻吩也具有良好的立體選擇性（5rf-5ri，> 20：1 d.r.；67-85％e.e.）。值得一提的是，通過一次重結晶便可進一步提高5q和5rh的對映選擇性（e.e. > 99.5％）。

圖6. 化合物3、4、5的衍生化。圖片來源：Nat. Chem.

最後，作者對化合物3-5進行了多種轉化。如圖6所示，當用原位生成的苯炔處理[5.5.0]雙環3a時，在環外烯烴上進行ene反應，得到三取代的環內烯烴6a。使用標準的Pd/C體系對4a和5a進行氫化，可以較好的非對映選擇性（> 20:1 d.r.、10:1 d.r.）得到7a和8a，且8a中反應性較低的橋頭烯烴保持完整。此外，作者還嘗試立體選擇性地還原4a和5a中的羰基橋，有趣的是，在羰基還原後進行了分子內酯化，得到多環內酯9a和10a。使用甲醇鈉作為親核試劑，也可以進行類似的轉化，以優異的收率得到單一的非對映異構體11a和12a。

總結

本文發展了一種Pd催化的環庚三烯酮和γ-亞甲基-δ-戊內酯的高階環加成反應，可合成三類中環化合物（雙環[5.5.0]dodecatrienes、雙環[4.4.1]undecadienes和含橋頭烯烴的[4.4.1] 環）。該反應不僅條件溫和、原料簡單易得、底物適用性廣，產物還可以進一步轉化為一系列中等大小的雙環和多環化合物。

Stereoselective access to [5.5.0] and [4.4.1] bicyclic compounds through Pd-catalysed divergent higher-order cycloadditions

Li-Cheng Yang , Ya-Nong Wang , Ruoyang Liu, Yixin Luo , Xiao Qian Ng , Binmiao Yang, Zi-Qiang Rong, Yu Lan , Zhihui Shao, Yu Zhao

Nat. Chem., 2020, 12, 860-868, DOI: 10.1038/s41557-020-0503-7