天師大實現螺羥吲哚和「3,4」-稠合的羥吲哚類化合物的合成

2020-12-08 CBG資訊


近年來，利用步驟經濟、原子經濟和綠色的方法合成雜環化合物引起了學術界和工業界的廣泛關注。在眾多合成方法中，過渡金屬催化的合成轉化處於領先地位，是有機化學家構建C-C和C-X鍵的重要策略。過渡金屬催化的多米諾反應是一種高效的合成策略，廣泛應用於藥物和天然產物的合成。


羥吲哚類雜環普遍存在於眾多天然產物、藥物和農藥中。特別是螺羥吲哚類化合物具有多種生物活性，如Spirobrassinin、5-HT6拮抗劑和satavaptan等（Fig.1）。


（來源：Organic Chemistry Frontiers）


烯烴串聯的胺基甲醯氯是合成羥吲哚基團的有效前體，其可以很容易地由相應的仲胺與三光氣反應製備。近些年，文獻報導了一系列鈀催化的烯烴串聯的胺基甲醯氯的domino-Heck反應，以親核捕獲烷基鈀中間體的方式實現了多種官能團化羥吲哚的合成（Scheme 1a）。探索烷基鈀中間體被其他反應組分捕獲，從而生成重要的具有潛在生物活性的雜環化合物具有重要意義。



最近，天津師範大學化學學院陳晨和朱柏林課題組發展了一種有效的鈀催化多米諾環化方法：以烯烴串聯的胺基甲醯氯為底物，分別實現了螺羥吲哚和[3,4]-稠合的羥吲哚類化合物的合成。研究成果發表在Organic Chemistry Frontiers上（DOI: 10.1039/D0QO01166E）。


（來源：Organic Chemistry Frontiers）


作者以烯烴串聯的胺基甲醯氯1a和苯丙炔酸乙酯2a為底物進行條件的篩選和優化（Table 1），發現1a（1.0 equiv.）和 2a （2.0 equiv.），在以5 mol % Pd(PPh3)4為催化劑，1.5 equiv.的Cs2CO3為鹼，甲苯為溶劑的條件下，在110 ℃反應12 h，最終以78 %的產率得到產物3aa（Entry 1）。與甲苯相比，使用其他溶劑（如MeCN，1,4-Dioxane和DCE）市反應效果較差（Entries 2-4）。然後，作者嘗試篩選其它鹼（包括K2CO3、Na2CO3、NaOAc和KOAc），而與Cs2CO3相比，其它鹼沒有展現出任何優勢，這表明特定鹼對於這種轉化至關重要（Entries 5-8）。實際上，在不存在鹼的情況下，反應效率顯著降低，並且僅檢測到3aa （Entry 9）。此外，作者發現其他催化體系的效率遠低於Pd(PPh3)4，並且在缺少Pd(PPh3)4的情況下未檢測到所需的產物3aa（Entries 10-13）。將反應溫度降低至80°C時，反應以21％的收率形成3aa，並導致1a的轉化不完全（Entry 14）。此外，將2a用量改為1.5 equiv.,反應效率會降低，僅以45％的收率獲得了3aa（Entry 15）。


（來源：Organic Chemistry Frontiers）


隨後作者對底物適用範圍進行了探究。首先，作者探究了炔烴的普適性。如表2所示，在對位和間位具有不同取代基的3-芳基丙炔酸乙酯在反應中表現良好，其中包括甲基、叔丁基、甲氧基、氟和氯，得到了相應官能團化的螺羥吲哚（3ab-3ag），產率為55–83%。通過X射線衍射分析明確了3ad的結構。值得注意的是，這種轉化對Cl和F具有良好的耐受性，這為進一步的合成轉化提供了良好的機會。作者發現鄰位取代的3-芳基丙炔酸酯2h不相容，可能是由於空間位阻的原因。雜芳基和烷基取代的丙炔酸乙酯參與的反應效果很好，分別以86％和85％的產率得到了相應產物3ai和3aj。此外，作者還研究了除3-芳基丙酸乙酯以外的內部炔烴，例如苯丙腈2k和1,3-二苯丙-2-炔-1-酮 2l，反應以良好的收率和良好的選擇性得到了相應產物3ak和3al。


（來源：Organic Chemistry Frontiers）


然後，作者探究了烯烴串聯的胺基甲醯氯1的底物範圍，結果列於表3。一系列取代基都具有良好的耐受性，以中等至良好的產率得到了產物3ba-3na。在環化過程中，其他N-保護基團（例如環戊基，環己基，環庚基和苄基）也可以耐受（產物分別為3ba，3ca，3da和3ea，產率分別為84％，63％，72％和80％）。具有給電子基團（t-Bu，OMe，Me）的底物1f，1g和1l可以成功轉化為目標產物（3fa，3ga和3la）。此外，吸電子取代基（F，Cl，NO2）也適用於這種轉化，並以令人滿意的產率（32％–70％）獲得了相應的產物3ha–3ka，3ma和3na。


（來源：Organic Chemistry Frontiers）


為了進一步探索烯烴串聯的胺基甲醯氯的反應路徑，作者嘗試探究是否可以通過1,4-Pd遷移過程獲得[3,4]-稠合的羥吲哚（表4）。當1a在110°C下用10 mol％ Pd(OAc)2、20 mol％ P(2-OMe-C6H4)3、KOPiv（2.0 equiv.）、Et3N（2.0 equiv.）以1,4-Dioxane為溶劑在氮氣氛下反應12 h，反應以70％的產率獲得了所需的[3，4]-稠合的羥吲哚4a。此外，作者簡要探究了底物適用範圍。一系列取代基（R1-R3）的代表性底物1b，1l和1o具有良好的耐受性，以中等至良好的產率得到產物4b，4l和4o。


（來源：Organic Chemistry Frontiers）


根據上面和先前報導獲得的實驗結果，作者提出了一個合理的反應機理（Scheme 2）。首先，通過Pd(0)與1a的C-Cl鍵發生氧化加成得到Pd(II)中間體A。隨後，通過5-exo環化將烯烴分子內插入到C-Pd(II)鍵中，形成烷基-Pd(II)中間體B，然後其通過C(sp2)-H活化形成五元C,C-Pd環中間體C。接著，炔烴與Pd(II)配位，然後發生1,2-插入，得到七元中間體D或D'。最後，發生還原消除反應，產生了螺羥吲哚產物3aa並再生了Pd(0)。另外，C,C-鈀環中間體C還可以發生1,4-Pd遷移過程，然後進行C-H活化以獲得中間體E，隨後通過還原消除得到[3,4]-稠合的羥吲哚產物4a。


（來源：Organic Chemistry Frontiers）


最後，作者對所得產物進行了一系列合成轉化，證明了此反應方法學的實用性（Scheme 3）。正如預期的那樣，3aa可以與勞森試劑反應，以77％的產率生產相應的產物5。此外，含酯基化合物3aa可以以92％的產率轉化為相應的羧酸6。


（來源：Organic Chemistry Frontiers）


總結：天津師範大學化學學院陳晨和朱柏林課題組開發了一種高效的合成方法，利用鈀催化烯烴串聯的胺基甲醯氯的domino反應來分別實現多種螺羥吲哚和[3,4]-稠合的羥吲哚化合物的合成。在這類轉化過程中，通過分子內C-H活化獲得的C，C-鈀環應為反應的關鍵中間體。該研究的到國家自然科學基金和天津市自然科學基金的資助。

相關焦點

  • 立體選擇性獲得兩種新型的基於氧化吲哚的軸手性苯乙烯化合物
    但是，該策略卻一直沒有應用於獲得軸手性苯乙烯類化合物。因此，該課題組設想，催化的動力學拆分策略或許可以成為對映選擇性獲得該類基於氧化吲哚的軸手性苯乙烯化合物的有效策略（圖4）。結果發現，一系列帶有不同取代基的苯乙烯化合物rac-1都能夠很好進行催化動力學拆分，不僅能夠以優秀的立體選擇性得到兼具軸手性和中心手性的產物(Sa,S)-3（84:16 to 94:6 dr, 76% to 95% ee），並且能夠以高的光學純度獲得軸手性的基於氧化吲哚的苯乙烯化合物
  • 吲哚:製藥領域的多功能骨架
    ) 是苯並吡咯結構的一種有機化合物，廣泛存在於許多重要的生物分子中，是一種性質多樣的雜環結構。[1]天然產生的吲哚衍生物，如葡萄糖油菜素和吲哚-3-甲醇，通常在十字花科蔬菜如捲心菜，花椰菜和豆芽中發現。吲哚-3-甲醇（indole-3-carbinol）及其二聚產物3,3』-二吲哚甲烷已被發現可誘導癌細胞凋亡。這一特性引起了世界各地研究人員的注意。為了獲得最大的益處，美國國家癌症研究所特別推薦富含吲哚的芸苔屬植物來降低患癌症的風險。
  • Larock吲哚合成反應
    Larock首先報導了在鈀催化下由2-碘苯胺和取代炔烴關環合成吲哚的反應。在以後的幾年中Larock的團隊又對此反應的應用範圍進行了進一步的擴展。在鈀催化下，鄰碘苯胺和二取代炔烴進行雜環化合成2,3-二取代吲哚的反應被稱為Larock吲哚合成反應。此反應的特點：1、各種取代炔烴都可以參與此反應，炔烴的R2和R3取代基對於反應的進行幾乎沒有影響。2、苯胺的N原子上也可以進行各種取代。
  • 南海海洋所吲哚倍半萜生物合成研究取得新進展
    吲哚倍半萜是很有特色的生物鹼類次級代謝產物，已報導的吲哚倍半萜生物鹼類化合物主要來源於植物和真菌，直到最近兩年，才有一些來源於放線菌的吲哚倍半萜類化合物被發現。最近，依託於中科院南海海洋研究所的中科院海洋生物資源可持續利用重點實驗室（LMB）張長生研究員帶領的團隊，在海洋放線菌來源的吲哚倍半萜類化合物的發現及其生物合成方面取得一些階段性進展。
  • 二聚吡咯吲哚生物鹼合成研究取得進展
    複雜天然產物(+)-WIN 64821 和(-)-ditryptophenaline 的高效全合成路線 3a,3a-二聚吡咯吲哚生物鹼是一類廣泛存在於植物、微生物中的次生代謝產物。二聚吡咯吲哚生物鹼獨特的化學結構和顯著的生物活性引起化學界的高度研究興趣，其合成的難點是立體選擇性地構建相鄰的季碳中心，因此高效構建 3a,3a-二聚吡咯吲哚骨架一直是合成化學家研究熱點。 中國科學院昆明植物研究所夏成峰課題組多年來一直致力於吲哚類生物鹼的全合成和相關方法學的研究與開發。
  • 吲哚在藥物中的應用
    「Indole(吲哚)」一詞是由另外兩個單詞「Indigo(靛藍)」和「Oleum(油)」各自的前三個字母拼湊而成，這是由於吲哚最初提取於靛藍油染料的緣故。後來，人們發現吲哚在自然界中分布廣泛，在於文卡生物鹼、真菌代謝產物和海洋天然產物中也能找到它[1]。
  • 史上最全吲哚化學總結
    Fischer 吲哚合成Fischer 吲哚合成法是一個常見的吲哚合成方法。通過苯腙在酸催化下加熱重排消除一分子氨得到2－取代或3－取代吲哚衍生物。在實際操作中，常可以用醛或酮與等當量的苯肼在酸中加熱回流得到苯腙，其在酸催化下立即進行重排、消除氨而得到吲哚化合物。常用的催化劑有氯化鋅、三氟化硼、多聚磷酸等，常用的酸有AcOH， HCl, 三氟乙酸等。
  • 川大馮小明院士課組成功實現了手性吡咯啉氧化吲哚螺環骨架的構建
    在眾多方法之中，利用C3位含氮氧化吲哚衍生物參與的不對稱[3+2]環加成反應無疑是構建吡咯啉氧化吲哚螺環骨架的最為常用和有效的方法。早在2016年，Chiba課題組利用這一策略實現了外消旋的3,2』-吡咯啉氧化吲哚螺環化合物的合成，雖然在當量的BF3·Et2O存在下，反應可以獲得較高的收率和dr值。但當使用10 mol%的TiCl4作為催化劑時，部分底物的擴展性較差（Scheme 2b，left，Chem. Commun., 2016, 52, 2473）。
  • 長春應化所吲哚類天然產物全合成研究獲進展
    Dippinine-Chippiine類天然產物（圖1，1–11）是依波加天然產物次級代謝物中的一個亞家族，具有獨特的強剛性[6.5.6.6.7]稠環骨架，尤其是所含的手性氮雜[3.3.1]橋環骨架，在吲哚類天然產物中較為罕見。
  • 昆明植物所在二聚吡咯吲哚生物鹼合成研究中取得新進展
    二聚吡咯吲哚生物鹼獨特的化學結構和顯著的生物活性引起化學界的高度研究興趣，其合成的難點是立體選擇性地構建相鄰的季碳中心，因此高效構建 3a,3a'-二聚吡咯吲哚骨架一直是合成化學家研究熱點。　　中國科學院昆明植物研究所夏成峰課題組多年來一直致力於吲哚類生物鹼的全合成和相關方法學的研究與開發。
  • 【人名反應】Bartoli吲哚合成
    1989年，G.Bartoli等發表了關於由硝基芳烴和過量的乙烯基格氏試劑在低溫下反應水解得吲哚得反應。
  • 上海有機所在中環化合物的不對稱合成方面取得進展
    環狀結構廣泛存在於各種天然產物和具有重要生理活性的分子中，因此，對於這類化合物的合成是極其重要的。到目前為止，化學家們已經發展了大量的方法合成小環化合物（三—六元環)，例如Diels–Alder反應和其它環加成反應等。
  • 芸苔素內酯類化合物的合成方法
    芸苔素素內酯作為重要的植物生長調節劑，具有促進種子萌發、促進細胞生長、促進光合作用、促進生殖發育和增強抗逆性的作用。芸苔素內酯類化合物的種類比較多，除了天然的芸苔素內酯，市場上使用比較多的還有長效芸苔素內酯（丙醯芸苔素內酯）、28-高芸苔素內酯和24-表芸苔素內酯，今天就著重講一下這幾種化合物的合成方法。
  • 吲哚類天然產物全合成研究獲進展
    在報導了Dippinine-Chippiine同系天然產物(+)-Tronocarpine的首次不對稱全合成及其絕對構型確定後，中科院長春應用化學研究所研究員韓福社課題組在該領域研究中再次取得重要進展
  • Angew:雲南大學夏成峰教授課題組在蕊木屬吲哚生物鹼全合成方面取得重要進展
    近日，雲南大學自然資源藥物化學教育部重點實驗室夏成峰研究員課題組在蕊木屬吲哚生物鹼全合成方面取得重要進展，以題「Enantioselective
  • 羥苯甲酯對皮膚的作用 羥苯甲酯的危害
    一說到化妝品很多人都有接觸，而它的成分就不那麼清楚了，而羥苯甲酯在多數化妝品中都發揮著它的價值，很多人都覺得它是有害的，其實這是不對的，只要使用在一定範圍之內，羥苯甲酯是完全沒有問題的，效果還有明顯，不過我們也得小心使用，以防對皮膚造成傷害。 羥苯甲酯，又叫做對羥基苯甲酸甲酯。
  • 每天一個人名反應--Bartoli吲哚合成
    1989年，G.Bartoli等發表了關於由硝基芳烴和過量的乙烯基格氏試劑在低溫下反應水解得吲哚得反應。
  • 常見的吡啶類化合物合成反應
    舊文重發，溫故知新吡啶類化合物是目前雜環化合物中開發應用範圍最廣的品種之一
  • 揭示海洋生物鹼Cyanogramide合成機制