「精確制導」——鈀催化1,3-二炔的高選擇性氨甲醯化反應

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毫無疑問，精度高、突防強、殺傷大、效益高的精確制導武器是戰爭中的利器。而化學領域的「精確制導武器」往往就是各種高反應活性、高選擇性的催化劑，特別是近年來發展迅猛的過渡金屬催化劑。過渡金屬催化的醯基化反應具有重要的應用價值，被廣泛地運用於合成多功能醯基和延長碳鏈等。其中烯基的氨甲醯化反應已被完善地開發，如構建支鏈型醯胺、直鏈型醯胺和含芳基醯胺體系。它們共同的特點就是運用Pd催化體系，具有非常良好的化學選擇性和區域選擇性。但是通過炔基氨甲醯化反應來構建α,β-不飽和醯胺體系的研究卻相對較少。這是因為這一過程具有本質性的挑戰：強酸性的金屬氫化物和強鹼性的胺類化合物易發生酸鹼中和反應；炔基易聚合、易加氫胺化。儘管如此，化學家們通過對末端炔烴進行加成，仍然非常成功地合成直鏈α,β-不飽和醯胺（ChemCatChem., 2019, 11, 5236-5240）、支鏈α,β-不飽和醯胺（Org. Lett.,2007, 9, 2465-2468）（圖1a）。並且不對稱內炔加成也取得了顯著的進展（圖1b）。但低區域選擇性和劇烈的反應條件是它們普遍的不足。

圖1. 研究背景-炔基醯胺化反應。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

1,3-二炔體系在合成領域有著很高的應用價值。很顯然，相比較單炔而言，選擇性地對1,3-二炔進行氨甲醯化存在以下困難：1）加氫胺化變得更加容易，從而獲得烯胺和α,β-不飽和醯胺的混合產物；2）兩個無差別的炔基造成了很複雜的反應形勢——包括化學、區域和立體選擇性。此前發展的方法學（J. Org. Chem., 2018, 83, 10134-10141）也存在著催化劑用量大和反應條件劇烈等問題。因此，發展一種全新的高選擇性氨甲醯化反應顯得尤為重要。

近日，德國萊布尼茨催化研究所的Haijun Jiao博士和Matthias Beller教授等研究者發展了一類Pd催化的1,3-二炔高選擇性氨甲醯化反應（圖2），他們採用一類含吡啶環的膦配體，在酸性條件下實現羰基插入的α,β-不飽和醯胺化。該反應區域選擇性高、反應條件溫和、金屬催化劑用量低、不對稱炔基底物適用性良好，可用於多樣化的天然產物及藥物合成等。其優秀的化學選擇性（專一地發生醯胺化反應）、區域選擇性（比率大於99:1）和立體選擇性，無疑是「精確制導」的重要標誌。這一工作近期發表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

圖2. Pd催化的加成醯胺化。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先對反應條件進行優化。先前的研究表明，配體中的吡啶環對反應有著關鍵性的作用（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 10282−10288）。因此作者首先試驗了各類含吡啶配體（圖3）。其中L1區域選擇性較高，但遺憾的是產率並不理想。L2-L5都沒有獲得相應的產物。令人驚喜的是，含聯萘結構的配體Neolephos（L6）獲得了84%的高產率和大於99:1的區域選擇性。而對其他商業化配體L7-L16的嘗試均以失敗告終。值得一提的是，相比較其他配體而言，L6獨特的空間構造對反應起到了重要作用。另外，作者對酸進行優化，事實證明強酸對反應具有非常重要的作用（圖4）。

圖3. 條件優化-配體。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

圖4. 條件優化-酸。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最優條件下，作者對底物範圍進行考察。脂肪族、芳香族、含矽基團甚至酯基取代的底物都能實現良好的轉化，證明了該反應的官能團兼容性好（圖5）。同時該反應也能兼容各類芳香胺，包括富電子、缺電子、環狀芳胺等，甚至含氮雜環的芳香胺都能以較高的產率獲得預期產物（圖6）。不過脂肪胺並沒有得到相應的產物，可能是由於脂肪胺的強鹼性和強親核性導致了加氫胺化反應而不是醯胺化。該方法學同樣也可以催化對稱的1,3-二炔。作者也把底物拓寬到了各種天然產物和藥物前體，同樣取得了不錯的效果（圖7）。

圖5. 底物拓展-1,3-二炔取代基拓展。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

圖6. 底物拓展-胺取代基拓展。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

圖7. 天然產物和藥物合成應用。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

在底物拓展部分，作者可以大致得到選擇性的順序為：TMS≤Prim、烷基 < 芳基 << CH2OAc ≈ CH2NR2，說明空間位阻或許是影響其區域選擇性的重要因素。為了探究該反應的區域選擇性和反應機理，作者進行了一些對照實驗（圖8）。當底物為烴類化合物8時，區域選擇性只有70:30，而將烷基改為含有矽醚的結構9時，區域選擇性大幅提高。當然底物本身的位阻效應也會對區域選擇性產生不小影響，例如更大位阻TMS（三甲基矽基）取代的底物10就會選擇含苯基的一側進行氨甲醯化反應；底物11也得到了類似的結果。

圖8. 機理研究-對照實驗。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

隨後作者運用DFT（密度泛函理論）計算探索反應的機理（圖9），進一步解釋區域選擇性。作者選用9和10作為底物模板，考察中間體的能量差值。質子結合在Pd上的Pd-H絡合物與質子結合在吡啶N上的Pd-NH絡合物存在2.4 kcal/mol的能量差，如此低的能量差異可以使兩種絡合物互相轉化。後來的DFT計算證明這是至關重要的。Pd對炔基進行加成後，Pd-H絡合物的能量普遍高於相應的Pd-NH絡合物。以底物9為例，由於空間位阻效應，Pd催化劑加成在靠近苯環一側的炔基和靠近矽醚基CH2OTBS一側的炔基存在著3.7 kcal/mol的能量差；而在底物10中相應的能量差達到2.7 kcal/mol。這一結果表明位阻效應順序為TMS > Ph > CH2OTBS，這與底物拓展部分選擇性順序高度吻合。

圖9. 機理研究-DFT計算中間體能量。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下來，作者將目光投向反應的各過渡態（圖10）。對於底物9而言，與傳統的Pd-H插入反應不同，該反應更傾向於N-H插入的過程。低位阻效應的CH2OTBS基團一側過渡態LPd-NH-9-OTBSCH2/C2PhTS比Ph一側的過渡態LPd-NH-9-Ph/C2CH2OTBS-TS能量低3.0 kcal/mol。隨後的C-Pd-H三元環過渡態也存在著2.8 kcal/mol的能量差。最後生成的中間體能量分別為-18.7kcal/mol（LPd-9-OTBSCH2-CH/C2Ph）和-16.2kcal/mol（LPd-NH-9-Ph-CH/C2CH2OTBS），這表明在低位阻基團一側的炔基進行加成是熱力學和動力學雙重優勢的結果。而對於底物10情況就有所不同。就第一個過渡態LPd-NH-10-Ph/C2TMS-TS和LPd-NH-10-TMS/C2Ph-TS而言，靠近大位阻的過渡態能量較低，原因是C(sp2)的電負性高於Si，而Pd加成後的正離子中間體是缺電子的，因此Si有著更好的穩定化作用，從而導致前者的能量高於後者。前者也沒有經歷對應的Pd-C-H三元環過渡態LPd-NH-10-Ph-C-H/C2TMS，而是直接轉化為中間體LPd-NH-10-Ph-CH/C2TMS。還是由於空間效應，這個中間體的能量比另一可能的中間體LPd-10-TMSCH/C2Ph (−17.8 vs −12.5 kcal/mol) 低5.3 kcal/mol。底物10的區域選擇性則是出於中間體能量的差別，也就是熱力學控制。最後，作者測定了不同取代基因空間效應而產生的能量差，獲得圖11的結果。

圖10. 機理研究-DFT計算過渡態能量。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

圖11. 不同取代基因空間效應而產生的能量差。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

總結

在本文中，Matthias Beller等人發展了一種Pd催化1,3-不對稱/對稱二炔的高選擇性氨甲醯化反應，以高化學、區域、立體選擇性地將1,3-二炔轉化為α,β-不飽和醯胺，堪稱「精確制導」。在溫和條件下，Neolephos（L6）實現了這一全新的轉化，並且在天然產物和藥物合成領域有著特殊的價值。

在筆者看來，該反應研究拓展了醯胺，特別是α,β-不飽和醯胺合成的方法。更難能可貴的是，作者能將反應方法運用到天然產物和藥物分子的有機合成中，證明了該方法學的普適性。另外，作者也對該反應的區域選擇性做出了非常詳細的解釋，具有很高的學習和研究價值。美中不足的是作者並沒有給出醯胺化後產物的進一步反應，具有一定的局限性。在這一點上筆者認為以下兩篇論文做得不錯，J. Org. Chem., 2020, 85, 6897-6909；Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 7397 –7402，可供大家參考。

原文（掃描或長按二維碼，識別後直達原文頁面）：

A General and Highly Selective Palladium-Catalyzed Hydroamidation of 1,3-Diynes

Jiawang Liu, Carolin Schneider, Ji Yang, Zhihong Wei, Haijun Jiao, Robert Franke, Ralf Jackstell, Matthias Beller

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202010768

（本文由Ewald von S.供稿）