Trost 團隊 Nature Chem：Pd催化環化策略實現萜烯的全合成

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簡介

在數百萬年的進化過程中，大自然合成的分子結構也得到了發展，而且常常被證明是最複雜的。模仿自然的路徑是有機合成化學家構建複雜分子的一種直接可行的途徑。然而，缺乏操縱自然酶的能力往往會阻止我們複製同樣的路徑。改造自然的方法可以提供一種更簡單的合成方法來接近結構複雜的目標分子。

近期，Trost團隊報導了一種簡化萜烯合成的策略，通過顛倒自然的兩相生物合成路線的順序，應用是鈀催化的聚烯環異構化關鍵反應，實現萜烯的合成。

該成果發表在Nature Chemistry（DOI: 10.1038/s41557-020-0439-y）。

萜類化合物幾乎在日常生活的各個方面發揮作用，如香料、香料、激素、藥物等等。目前，從自然中分離得到的萜類化合物超過5500種。

雖然萜類化合物結構具有複雜性和多樣性，自然都是從C5異戊烯構建塊出發經過鏈增長、環化、氧化過程完成（Fig. 1a）。

最早和研究最多的仿生合成，是通過陽離子多烯環化來模擬自然的環化酶階段（Fig. 1b）。

大部分成功的例子僅限於烯頭對尾環化，反應特徵經歷椅式過渡態，可以製備含十氫化萘結構的類固醇和非甾體三萜（Fig. 1c）。相對的，尾對頭環化可以構建不同對萜烯骨架，單往往由於碳正離子經歷E1消除反應或SN1反應，而提前終止環化過程。

作為萜烯合成中最成功的研究目之一，Baran團隊採用了自然的兩相合成策略，並在後期模擬氧化酶相在最小功能化碳環上構建C-O鍵（Fig. 1d）。

然而，在沒有官能團的情況下構建碳-碳鍵很困難，並且目前還沒有碳-氫氧化的一般方法。

合成策略

Trost提出了一個互補策略：他認為倒轉自然的環合和氧化的順序，將使有機化學家在合成萜烯的兩個階段都變得容易。首先，在線性碳鏈上構建氧，比後期在碳環上進行C-H官能團化更容易。其次，在環化方面，早期引入官能團有助於C-C鍵的組裝，建立絕對立體化學，控制相對立體化學。通過這種方式，所需要的天然產物中的所有氧都通過等差構造引入，因此氧化還原經濟性可以大大提高，並且在更複雜的系統中無需在後期進行氧化還原調整，除非存在其他具有不同氧化態結構。

為了驗證互補策略：他們選擇選擇具有不同環化和氧化的倍半萜顫慄烷16-20作為靶標，通過這些靶標可以很好地展示他們的方法(Fig. 2a)。

作者設想從已知的簡單對稱二炔21開始，方便地構建包含環化所需的15個碳和5個氧的線性底物22。隨後，在環化的第一階段，聚烯炔的環異構化可以快速生成共聚物，這是一種從未合成過的具有獨立五元環的震顫烷類。在接下來的階段，對於具有融合環的更多環化家族成員，一個C5-C6鍵的形成會產生一個多的七元環，這在生物合成斷裂中也被提出過(Fig. 2b)。

Pd催化環化嘗試

過渡金屬催化的烯炔環異構化已被確定為一種構建萜類結構的重要工具。直接由多醯化的線性前體合成萜類化合物的研究尚未見報導。前段時間，本課題組報導了一種Pd催化的聚炔環異構化，可以順利形成多達6個新的C-C鍵和7個碳環，具有很好的官能團耐受性(Fig. 3a)。與分子內Heck反應（點擊月的詳情）相比，該反應的原子經濟性更高，並且使用更容易獲得的炔前體來構建多環。

應用這環化方法策略，作者評估了具有挑戰性的級聯烯炔環異構化，反應涉及一個七元環和含各種氧官能團的五元碳環的形成(Table 1),篩選各種催化體系後，發現Pd2(dba)3·CHCl3 (dba,dibenzylideneacetone)和三(鄰甲基苯基)磷是最優催化劑(Table 1, entry 5)。

合理的催化循環如圖3b(Fig. 3b)所示：從原位生成的Pd氫化物開始，接著是氫鈀化、碳鈀化、環化和從末端的甲基上消去氫，生成1,3,6-三烯雙環。

二萜23、24和25的合成

從現成的廉價的丙炔醇($0.024 g−1)很容易合成對稱的二炔 21，百克級規模反應，通過蒸餾分離。

用n-BuLi和氯甲酸甲酯處理21得到單甲氧基羰基化產物33。

末端炔烴33與大位阻的脂肪族醛34通過鋅-(S,S)-ProPhenol催化在大於6 g的規模製備線性前體22。反應後，94%的市售(S,S)-ProPhenol配體可以被回收和再利用，並且在反應性或對映體選擇性方面無明顯的降低。

線性前體22包含所有的碳和氧，在上述優化條件下，進行聚烯環化，反應在8g的規模下進行，隨後經催化量的TsOH處理，以65%的收率和8:1的d.r.值製備35。

配體控制butenolide 35克級非對應選擇性共軛還原，以大於20:1的d.r.值製備得到中間體36。值得注意的是，使用外消旋配體只有約 2:1的d.r.值。隨後，酸處理直接得到第一個目標倍半萜內酯(+)-康烯烴內酯C 23，從丙炔醇在克級規模製備僅需5步。接著，選擇性地進行乙醯化，生成倍半萜(+)-10-乙醯化-康諾烯醇 24。

為了進一步得到氧化和環化程度更高的目標(+)-康菲烯醇E，從支化中間物35開始。將原位生成的矽基二烯醇醚和叔丁基(二甲基)矽基(TBS)保護進行羥基化處理，以收率為51%得到38的非對映體混合物。隨後，經過同樣的非對映選擇性共軛還原，再進行酸處理直接生成C-O環化產物(+)-康菲烯醇E 25，收率為81%。

二萜26與27的合成

從前體36開始，通過水解、TBS保護羥基，羧酸苯硒化，兩步收率66%製備關環前體39。Et3B/空氣為自由基引發劑，TMS3SiH為供氫體，生成單一非對映體的七元環產物40。最後，經過酸化處理，即可製備得到(+)-10,11,12-trihydroxytremulenone 26。

從前體23出發，經過類似與製備26的反應步驟，順利地製備得到八元環產物27。

評述

作者首先將簡單的分子結合成一個聚功能化的線性聚烯炔，並將所需的碳和氧構建在目標位置。在所有官能團存在的情況下，經過鈀催化的聚苯乙烯環異構化，得到聚醯化萜烯。開發的鈀催化反應，不僅能容忍所有氧官能團的存在，而且還能被氧官能團促進。