Nature：打破常規！苯胺合成的光化學脫氫策略

本文來自微信公眾號：X-MOLNews

苯胺類化合物在有機合成、製藥以及農用化學品領域的重要性毋庸置疑。傳統在工業上合成苯胺，特別是比較簡單的苯胺，主要是利用苯環硝基化-還原的串聯過程。但要將胺基選擇性引入到官能化芳香化合物上的特定位置時，目前最可靠方法是利用金屬鈀或銅催化的交叉偶聯反應（如Buchwald-Hartwig偶聯、Ullmann偶聯以及Chan-Lam偶聯），但是這些反應往往需要使用預先官能團化的底物（如芳基滷化物或者芳基硼酸等）。而在製備這些芳基滷化物或芳基硼酸的過程中往往會遇見許多問題，其中最具挑戰性的當屬位置選擇性問題。對於芳基滷化物而言，富電子芳環很容易通過親電取代反應製備對位取代的芳基滷化物，但是要想製備鄰位或者間位取代的產物則相對困難，往往需要多步反應；缺電子芳環很容易製備間位取代產物，但是製備鄰位或對位產物則很困難。對於芳基硼酸的合成，現在最流行的方法是Ir催化的碳氫鍵硼化反應，該反應的選擇性主要源於位阻效應，所以往往得到對位取代產物，而要想得到鄰位硼酸酯，往往需要特定的導向基團。以上討論的情況是底物上存在電子或者位阻差異性，而對於不存在這些差異性的底物，芳基滷化反應或者硼化反應往往會得到混合物，從而在一定程度上限制了金屬偶聯反應製備苯胺的應用。另外，還有一種合成苯胺的方法，即氮自由基對芳環進行加成。由於氮自由基是缺電子自由基，所以只能和富電子芳環發生反應，並且往往得到對位取代的產物，這也限制了自由基方法的應用（圖1a）。

2011年，Stahl課題組在高溫、氧氣以及鈀催化的作用下，將環己酮脫氫氧化為苯酚（Science, 2011, 333, 209–213）。儘管他們嘗試將反應的底物擴展至環己酮亞胺（用於合成苯胺），但是苛刻的反應條件限制了官能團的兼容性及其在合成中的應用（J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 13664–13667）。在此背景下，英國曼切斯特大學的Daniele Leonori教授課題組認為光誘導的單電子轉移或許是一個不錯的選擇。近日，他們用環己酮和胺為原料，通過光氧化還原和脫氫化反應實現了多種苯胺的合成，解決了目前金屬偶聯和自由基加成合成苯胺所存在的各種問題。該工作近期發表在Nature 上。

圖1. 研究背景及該反應機理。圖片來源：Nature

作者設計該反應的出發點源於胺和環己酮的縮合反應。如圖1b所示，在弱酸性條件下，胺1作為親核試劑可以和環己酮2反應原位生成烯胺中間體A。由於烯胺的富電子特性，在合適的光氧化還原催化劑作用下，可以通過單電子轉移生成氮正自由基中間體B。由於氮正自由基可以增強β-亞甲基單元的酸性，因此B可以發生去質子化反應生成5πe– β-烯胺自由基C。在二價鈷助催化劑的作用下，自由基C可以通過氫原子轉移反應轉化為共軛二烯D，同時二價鈷被氧化為[Co(III)]–H物種，後者通過與質子源（如DABCO–H+）反應釋放氫氣，同時生成[Co(III)]物種。在還原態光敏劑Ir(II)的作用下，三價鈷被重新還原為二價鈷。而對於生成的共軛二烯D，由於其反應活性更高，所以會重複上述氧化-脫氫過程，最終得到產物——苯胺3。由於產物苯胺也具有一定的還原性，所以該反應的關鍵在於選擇一個具有中等氧化能力的光氧化還原催化劑，即能夠選擇性地氧化中間體A和D而不氧化最終產物3。

在經過一系列條件摸索後，作者最終發現在[Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF6作為光敏劑、Co(dmgH)2(DMAP)Cl作為脫氫催化劑、AcOH作為Brønsted酸添加劑、三亞乙基二胺（DABCO）作為鹼、CH3CN作為溶劑於藍光照射下反應，嗎啉和4-甲基環己酮能夠以80%的收率生成目標產物苯胺3（圖1c）。需要指出的是，反應中乙酸的作用是促進胺與環己酮的縮合反應，而DABCO則是促進脫氫反應。

Daniele Leonori教授課題組（說實話，筆者也不確定哪位是Leonori教授）。圖片來源：Leonori教授課題組 / University of Manchester

對於有機方法學文章，特別是發表在頂刊上的方法學文章，廣泛的底物範圍必不可少。在獲得最優條件後，作者和AstraZeneca公司的研究人員共同研究了該苯胺合成反應的底物範圍。首先，他們考察了胺類底物的範圍（圖2）。哌啶是藥物合成中最普遍的含氮雜環，最常見的是在C3位和C4位進行官能化。含有不同取代基（如醇、酮、芳基醚、磺醯胺、三級苄醇、螺環結構）的哌啶（4-9），都能兼容該反應。其他脂肪胺，例如哌嗪（10-11）、嗎啉（12-14）、四氫吡咯（15-17）都能與環己酮反應，以良好的收率（52-92%）得到目標苯胺。除單環脂肪胺外，各種雙環脂肪胺也能參與該反應（18-21）。其次，各種鏈狀二級和一級脂肪胺（22-33）、苯胺（34-38）以及各種胺基酸（39-41）也能成功地應用於該反應。最後，作者考察了治療肌萎縮側索硬化的藥物分子Riluzole和天然產物Cytisine，分別以67%和87%的收率得到目標苯胺產物，而先前的方法則需要在苛刻的條件下通過芳香親核取代反應來實現這一轉化。

圖2. 胺類底物範圍研究。圖片來源：Nature

隨後，作者探索了環己酮的底物範圍（圖3）。由於通過烯醇負離子中間體、環氧乙烷開環/氧化、共軛加成和Diels-Alder反應等方法可以合成不同位置取代的環己酮，因此作者考察了不同位置取代的環己酮，結果表明都能兼容該反應。具體而言，通過利用α-位、β-位以及γ-位取代的環己酮，作者分別合成了鄰位（47-53）、間位（54-59）以及對位（60-64）取代的各種苯胺。此外，1-四氫萘酮和2-四氫萘酮也能實現這一轉化，以較好的收率得到1-萘胺和2-萘胺衍生物（65、66）。除了單環環己酮外，作者也展示了各種並環環己酮的底物兼容性（67-73）。在這些底物合成的過程中，作者也證明了該反應的官能團耐受性好，各種常見的官能團（如氰基、氟原子、Boc保護基、巰基、硼酸酯、吡啶環、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑等）都能耐受該反應，並且目標產物的收率普遍良好（43%-91%）

圖3. 環己酮底物範圍研究。圖片來源：Nature

雖然作者分別對胺和環己酮的底物範圍進行了探索，證明了該反應適用於不同的底物和官能團。但是作者顯然並不滿足於此，為了更進一步證明該方法的實用性，作者探索了更複雜的情況，即利用氨水（7 M in MeOH）作為偶聯底物（圖4a），藥物分子左炔諾孕酮和雌甾-5,9-二烯-3,17-二酮以及天然產物二氫香芹酮、薄荷酮和環己醯亞胺都能被轉化為相應的目標苯胺（79-83）。值得一提的是，該反應還能將廉價易得的萜烯類化合物——如二氫香芹酮（76，$1.7/g）、薄荷酮（77，$1.3/g）轉化為高附加值的產物（81，$685/g；82，$ 851/g）。此外，通過利用環己酮和羥醛的縮合反應，還可以高效地合成鄰位帶有不同取代基的苯胺（84-88）。

最後，作者最後利用該縮合脫氫反應合成了一系列藥物分子（91-109），顯示了該反應的實用性。具體而言，使用該方法，僅需兩步就能定量合成局部麻醉劑利多卡因（91），而先前的方法則通過對二甲苯的非選擇性硝化製備，反應的收率很低；同樣地，抗抑鬱藥伏硫西汀（94）、血管擴張劑苯酚胺（97）、naluzotan (100)、索拉格龍（103）、靜脈局部麻醉劑丁卡因（106）都可以用該方法兩步製備，大大地簡化了合成步驟。最重要的是，強心藥維那利酮（109）僅需三步便能以克級規模製備，而先前的製備方法則需要多步合成。

圖4. 複雜苯胺化合物的合成。圖片來源：Nature

總結

Leonori課題組報導了光碟機動的苯胺合成新方法，克服了傳統金屬偶聯和自由基加成反應存在的位置選擇性難題，能高效地合成指定位置的取代苯胺。同時，該方法能兼容各種不同的雜環和官能團，顯示了極廣泛的底物適用範圍。在同期Nature 中，加州大學聖地牙哥分校的Valerie Schmidt教授對該文章進行了評述[1]，對此新方法進行了高度評價。沒有使用含苯環化合物為原料，而是由沒有芳香性的環己酮出發合成苯胺，她認為這打破了苯胺合成的常規。同時她也指出，這種新反應在合成傳統方法無法獲得或者產率低的苯胺時的確存在優勢，但是硝基化/還原方法在工業上廣泛使用且能以噸級規模進行，而該光催化反應既需要昂貴的Ir催化劑，同時也存在能否被放大應用的問題，所以該方法能否真正取代傳統的方法還需要時間來檢驗。

A photochemical dehydrogenative strategy for aniline synthesis

Shashikant U. Dighe, Fabio Juliá, Alberto Luridiana, James J. Douglas, Daniele Leonori

Nature, 2020, 584, 75–81, DOI: 10.1038/s41586-020-2539-7

參考資料：

1. Reactions for making widely used aniline compounds break norms of synthesis. Nature, 2020, 584, 46-47

https://www.nature.com/articles/d41586-020-02283-8

（本文由波紋供稿）