Nature：惰性的氮氣與苯，直接偶聯

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提起氮氣（N2）大家都不陌生，小學科學課裡就已經講過，我們呼吸的空氣中約78%都是它。如此豐富的含量，使得氮氣成為製備含氮化合物的理想原料。不過，氮氣「生性寡淡」——N2分子中的N≡N三鍵是自然界中最強的化學鍵之一，想要順利活化N2一直都頗具挑戰。從農業中重要的銨類氮肥到藥物中常見的氮雜環，含氮化合物在人類社會的方方面面都非常重要，因此固氮一直是化學領域的一個重要研究課題。雖然化學家已經報導了若干能把氮氣直接還原為氨的催化體系，但是通過固氮來形成碳氮鍵（C-N）卻不太容易。傳統策略中用N2作為氮源來合成含氮有機物，一般要在還原性條件下把N2轉化為氮親核試劑，然後與碳親電試劑反應來形成目標C-N鍵。但是，強還原性條件下，碳親電試劑往往也會被還原，使得該策略在大多數情況下並不可行。

針對此問題，近年來一直圍繞鐵配合物的相關性質展開研究的美國耶魯大學的Patrick L. Holland教授課題組設想能否直接誘導N2與簡單的烴形成C–N鍵，而無需對烴進行預先官能團化（如將其轉化為親電試劑）？近日，他們在Nature 上報導了鐵配合物順序活化苯和N2以製備苯胺衍生物的新型固氮反應策略。具體而言，通過C-H鍵活化，鐵配合物對苯環C-H鍵進行氧化加成，形成含有鐵-碳鍵的中間體；隨後該中間體與N2結合，在合適Lewis酸作用下，由於N2的親電性大大增強，使得苯環可以發生遷移反應形成肼中間體；在還原性條件下，肼的N-N鍵斷裂，生成苯胺衍生物；同時在過量Lewis酸的條件下，釋放出金屬配合物進入下一個催化循環（圖1）。

圖1. 反應設計策略。圖片來源：Nature

為了研究該策略的可行性，作者首先進行了當量反應研究（圖2）。首先，他們合成了鐵-苯配合物LFe(η6-C6H6)（2），然後分別在不同的還原條件下來還原該配合物。在KC8和18-冠-6（18c6）條件下，配合物2可以被還原為零價鐵配合物LFe(η4-C6H6)K(18c6)（3-K）；而在鈉和15-冠-5（15c5）條件下，配合物2則被還原為二價鐵配合物LFe(H)(Ph)Na(15c5)（4-Na）。通過分析3-K和4-Na 的穆斯堡爾（Mössbauer）譜和密度泛函理論計算，表明了3-K和4-Na具有不同的鐵原子成鍵環境。在4-Na中苯環上的一個C-H鍵斷裂，形成了一個碳-鐵鍵和氫-鐵鍵；而3-K中則是苯環的π電子與鐵原子配位。此外，在氘代溶劑C6D6下，作者對3-K和4-Na的穩定性進行了核磁追蹤實驗。結果顯示若干小時後，它們氫譜的一些核磁峰消失了，表明了這些鐵配合物的苯環和氘代溶劑C6D6進行了交換。同時在3-K的核磁譜圖中出現了4-Na的峰，而4-Na的核磁譜圖中也出現了3-K的峰，這表明配合物3和4之間存在化學平衡。該化學平衡證實了鐵對苯環C-H鍵的氧化加成是可逆的（圖2a）。當向4-Na的THF溶液中添加金屬鈉和15c5時，在室溫下靜置幾小時，4-Na的紫色溶液會慢慢變綠。核磁數據證明了一價鐵配合物[LFePh][Na(15c5)]（6-Na）的生成。當添加強Lewis酸BPh3時，4-Na中的氫負離子則被轉移到BPh3上，生成已知化合物5和[Na(15c5)][H-BPh3]，而5最終被3或者鈉還原為6-Na（圖2b）。

圖2. 苯環的活化。圖片來源：Nature

在研究了苯環的活化後，作者把目光轉向了N2的活化（圖3）。首先，作者在N2氣氛下改變溫度，發現6-Na的紫外可見吸收（UV-vis）光譜圖和穆斯堡爾譜都會發生變化；而在Ar氣氛下，相應的譜圖都沒有發生改變（圖3a、3b），這表明鐵配合物6-Na可以與N2結合。接著，作者進行了晶體學驗證，即在-78 °C下將鉀類似物6-K冷卻3 h，得到N2配合物7-K，其X-射線晶體數據顯示N2的一個氮原子孤對電子與鐵原子配位，整個配合物為四面體構型（圖4）。隨後，作者向氮氣配合物7-K溶液中添加了不同的矽基Lewis酸。當使用兩當量Me3SiBr時，配合物7-K直接被轉化為肼絡合物LFe(N(Ph)N(SiMe3)2)（8），表明了烴基從金屬中心遷移到N2的α-位，這是形成甲矽烷基化苯胺的關鍵之處。繼續向8中添加過量的Me3SiBr和還原劑鈉時，8則被還原為三甲基矽基保護的苯胺。如果向7-K中添加位阻更大的三異丙基矽三氟甲磺酸鹽（TIPSOTf），配合物7-K則被轉化為中間體9，其晶體結構顯示苯基並未遷移，表明氮原子與矽基Lewis酸的配位發生在苯環遷移之前（圖3c）。接著，向9中添加過量的Lewis酸Me3SiOTf和還原劑鈉，9也會被還原為苯胺衍生物，收率14%。

圖3. 氮氣官能團化。圖片來源：Nature

至此，雖然作者已經得到了目標產物苯胺，但是這些數據並不能說明該過程是一個催化循環的過程。為了回答該問題，作者向中間體8的溶液裡添加了甲苯。因為最初的反應原料為苯，如果添加甲苯後也能得到基於甲苯的胺類衍生物，則證實了在第一輪反應後，鐵配合物仍然具有反應活性，可以繼續參與下一輪循環，從而符合催化的定義。實驗結果表明，在添加甲苯後，得到了基於甲苯的胺化產物，從而證明了該反應是一個催化過程。

在此基礎上，作者提出了如下的催化循環（圖4）。首先，配合物1&39;，後者繼續參與催化循環。

圖4. 可能的催化過程。圖片來源：Nature

在確定催化循環後，作者對兩個起始原料苯環和N2進行了同位素標記實驗（圖5）。當在15N2氣氛下進行反應時，氣相色譜-質譜分析顯示反應生成的苯胺衍生物Ph15N(SiMe3)2中含有15N，表明了N2是產物N原子的來源；同樣，當使用C6D6作為反應底物時，反應生成的苯胺衍生物(C6D5)N(SiMe3)2中含有五個D原子，表明了苯是產物苯基的來源。最後，作者研究了其他常見的苯的同系物的反應活性。苯為底物時，目標產物苯胺衍生物的產率為68%；甲苯為底物時，產物為對位、間位混合物，總產率為61%；鄰二甲苯為底物時，反應僅僅得到12%的間位胺化產物。

圖5. 同位素標記實驗及其他底物。圖片來源：Nature

總結

在這篇文章中，Holland課題組報導了一個鐵配合物為催化劑、苯和氮氣作為反應原料來合成苯胺衍生物的新反應。雖然之前報導的許多熱驅動、電驅動和光碟機動的金屬偶聯反應以及非經典的胺化反應（比如利用環己酮和胺來合成苯胺，Nature, 2020, 584, 75–81，點擊閱讀詳細），已經大大簡化了苯胺化合物的合成步驟，但是如果僅僅從反應原料的角度來說，利用苯和氮氣來合成苯胺顯然更具有吸引力。考慮到反應是用廉價易得的鐵催化劑，該反應顯然具有成為一個「Dream Reaction」的潛質。但是，該反應不僅需要用到活性極強的還原劑鈉以及強Lewis酸，還需要嚴格無水無氧以及低至-100 ℃的反應條件，從實際操作角度來講，該方法在短期內還不具有合成應用價值。儘管如此，該反應無論是在鐵催化領域、固氮領域還是碳氫鍵活化領域，都可以稱得上一個裡程碑式的工作。

最後分享一個小插曲。筆者在寫這篇文章時，發現了文中圖5b和正文中的相關描述並不一致。在正文中，作者意指圖5b為C6H6 和C6D6（1:1）的胺化反應，圖5c為苯、甲苯及鄰二甲苯的胺化反應。但實際上圖5b卻是苯同系物的反應。顯然，作者漏掉了5b並把5c標記成了5b。在發現該錯誤後，筆者向通訊作者Holland教授發送了提醒郵件，僅僅幾分鐘後，筆者就收到了Holland教授的回覆，不禁感嘆其效率之高。

Coupling dinitrogen and hydrocarbons through aryl migration

Sean F. McWilliams, Daniël L. J. Broere, Connor J. V. Halliday, Samuel M. Bhutto, Brandon Q. Mercado, Patrick L. Holland

Nature, 2020, 584, 221–226, DOI: 10.1038/s41586-020-2565-5

導師介紹

Patrick L. Holland

https://www.x-mol.com/university/faculty/1292

（本文由波紋供稿）