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武漢大學雷愛文課題組報導了利用電化學陽極氧化的策略，實現了溫和條件下多種中環內醯胺的高效構築。
中環內醯胺是一類十分重要的結構框架，它廣泛存在於天然產物和藥物分子中，開發簡易高效的中環內醯胺構建方法是有機合成的研究重點之一。由於在構建中環內醯胺的過程中會出現不利的焓變和熵變，所以實現此結構的合成存在較大挑戰。傳統的基於頭尾縮合環化模式通常需要使用高度稀釋的溶液，同時需調整反應條件來降低分子間反應的競爭，因而發展頭尾縮合之外的模式來合成中等內醯胺是十分有必要。近年來增環反應策略如Beckmann重排、Schmidt重排、分子內親核加成串聯反應被證明是十分有用的路徑，較大地擴寬了合成中環內醯胺的適用範圍。然而這些方法仍然存在著一些問題和挑戰，比如大多數增環反應需要多步額外的步驟來合成增環反應的原料，或者只適用於合成其中的幾種，不具備廣泛適用性。因此從廉價易得的原料出發，發展無額外化學氧化劑的增環反應，來實現更廣的底物適用性和持續性發展是亟需解決的。
電化學陽極氧化由於電勢可調，能作為一種溫和、高效的化學氧化劑替代物。通過直接電解或者間接電解，有機物能失去一個電子產生活性中間體。利用此方法，電化學分子內C-H/N-H氧化偶聯能實現一系列含氮雜環的合成，不過由於受動力學和熱力學控制的原因，這些策略通常只適用於合成5到6元環內醯胺，而中等環內醯胺（8-11元環）還無法實現。
為了解決上述難題，武漢大學雷愛文課題組提出了一種新思路（圖1）。通過加入鹼促進苯並環酮和乙醯苯胺縮合，以直接或間接電解的方式產生氮自由基，隨後氮自由基對分子內芳環親電加成誘導C-C鍵均裂，生成環狀中間體，最後單電子氧化脫質子便可實現中環內醯胺的構建。
圖1
通過條件篩選，作者確立了碳棒為陽極材料，鉑片為陰極材料，nBu4NBF4為電解質，催化量的Cp2Fe和當量的NaOAc為添加劑，二氯甲烷和六氟異丙醇為混合溶劑的最優條件。該反應底物適用範圍廣，對富電子、貧電子、電中性的芳環以及取代基都有較高的兼容性（圖2）。
圖2
值得一提的是，通過一鍋兩步法能將原料的合成步驟與電解反應結合起來。此方法適用於不同類型的芳環以及不同電性的取代基，且不需要加入額外的電解質和鹼（圖3）。此外，作者發現增大NaOAc的量和電流大小時，在合成9元環內醯胺的同時苄位C-H鍵能與OAc-發生酯化反應；以等量苯丙酸或環己羧酸和氫氧化鈉為底物時，能以中等產率實現苄位C-H鍵相應的酯化反應（圖4）。
圖3
圖4
綜上所述，該研究工作提供了一種環境友好、高效的方法，實現了多種具有生物活性的8-11元中環內醯胺骨架的構建。此項研究得到了國家自然科學基金、湖北省自然科學基金和中國高校111計劃的資助。該工作以research article的形式發表在CCS Chemistry，並在官網「Just Published」欄目上線。
文章詳情：
Electrochemical Ring Expansion to Synthesize Medium-Sized Lactams Through C–C Bond Cleavage Kun Liu , Chunlan Song , Xu Jiang, Xin Dong, Yuqi Deng, Wenxu Song, Yanpei Yang& Aiwen Lei *
CCS Chem. 2020, 2, 2233–2244
文章連結：https://doi.org/10.31635/ccschem.020.202000469
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原標題：《CCS Chemistry | 一鍋兩步電化學脫氫增環，高效構築中環內醯胺》
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