中環二硫的張力差帶來多硫多樣性

2020-08-27 X一MOL資訊

本文來自微信公眾號：X-MOLNews

硫，具有獨特的數量態維度變化。硫原子個數的精準控制（二硫、三硫、四硫）會給生命系統帶來不同的還原電勢氛圍，會為生命信號傳導帶來可控緩釋的硫化氫，會令靶向藥物釋放實現定向可逆斷裂，會使有機光電材料產生優越的折射率，還會讓鋰硫電池產生獨特的儲能特質。因此，S-S單元在生命科學、藥物化學、能源化學、材料科學等領域都扮演著重要的角色（圖1）。

圖1. 多硫化合物的重要作用。圖片來源：Nat. Commun.


華東師範大學姜雪峰課題組一直致力於硫化學科學問題的解決，發展了系列的新型多硫試劑：2015年報導了以兩種廉價易得的無臭「含硫無機鹽」亞磺酸鈉鹽（RSO2Na）和硫代硫酸鈉鹽（RS2O3Na）為原料，通過價態歸中策略方便的獲得了非對稱過硫（Chem. Commun., 2015, 51, 4208）；2016年，又設計了直接一步引入兩個硫的親核過硫試劑（RSSAc），突破了「弱鍵保持，強鍵斷裂」的矛盾，生命兼容條件後修飾安裝過硫結構（Angew. Chem. Int. Ed., 2016‚ 55‚ 14121，點擊閱讀詳細）；2018年，再次反轉電性，由親核過硫試劑獲得親電過硫試劑（RSSOMe），不用金屬催化的方式就可與各種親核試劑實現過硫化安裝（Nat. Commun., 2018, 9, 2191，點擊閱讀詳細）；2020年，為了滿足S-S鍵在現代藥物設計中「位阻影響降解，手性關乎識別」的需求，實現了不對稱過硫化反應（Chem. Sci., 2020, 11, 3903，點擊閱讀詳細），為抗體藥物偶聯物（ADCs）、小分子藥物偶聯物（SMDCs）、多肽藥物偶聯物（PDCs）的連接提供獨特性能的連結方式。


儘管如此，如何在二硫單元兩側自由而便捷地安裝所期望的模塊，以獲得多樣性功能的多硫化合物依然是一個難題。近日，該課題組再次以「面具效應（mask effect）」為策略，通過對剛性聯苯中環嵌入二硫單元獲得穩定雙邊二硫試劑，基於中環張力的開閉環能量差，實現二硫兩側模塊化和可控化安裝（圖2a）。通過分子力學方法（MM2）的計算進一步預測：剛性聯苯中環二硫結構分子，兩個S-O鍵在開閉環結構下能量差可達9.53 kcal mol-1（八元環）和5.22 kcal mol-1（十元環），可有效地選擇性區分兩個硫氧鍵，實現了模塊化和可控化安裝（圖2b）。

圖2. 環狀二硫試劑的設計與構建。圖片來源：Nat. Commun.


作者以這種設計理念合成了一系列無臭穩定、不怕水氧的環狀二硫試劑（圖3a）。以芳胺為親核試劑，他們對幾種不同的環狀二硫試劑進行了考察（圖3b）。實驗結果與計算結果相吻合：直鏈二硫試劑（1a和1b），由於二硫兩側硫雜鍵的能量差小，選擇性就差；1c由於六元環的穩定性，導致活性低，不發生反應；八元環1d和1e在胺的選擇性偶聯上並不能獲得良好的效果；十元環試劑1f是最合適的二硫中環體系，可以99%的收率獲得單一選擇性偶聯產物。

圖3. 環狀二硫試劑篩選。圖片來源：Nat. Commun.


以十元環1f為最優試劑，以金屬銅為催化劑，無鹼參與的條件下就能以84%的收率完成對苯硼酸的偶聯；以八元環試劑1d為最優試劑，可以76%的收率完成對硫醇的連接，並進一步得到系列的非對稱四硫化合物。作者在硫硫鍵兩側用氮親核試劑、硫親核試劑以及碳親核試劑與環狀二硫試劑有序地連接，高兼容性地得到了六種不同類型的多硫化合物：NSSN、NSSS、CSSN、CSSS、CSSC、SSSS（圖4）。此外，這一雙邊二硫試劑還可應用於環肽的構建。以直鏈三肽為底物，可以實現二硫連結的15元環肽；以直鏈四肽為底物，可以實現二硫連結的18元環肽。值得一提的是，該策略實現的底物範圍很廣：第一模塊有磺胺類藥物、胺基酸、多肽、雌酚酮、青黴胺，第二模塊有胺基酸、多肽、西那卡塞藥物、磺胺類藥物、維生素E、甚至巰基糖苷（圖4）。

圖4. 藥物及生命分子的二硫連結。圖片來源：Nat. Commun.


隨後，作者對設計的新型中環二硫試劑與現有二硫結構進行了對比。在非對稱四硫的合成中，二氯二硫的效率（<8%）與選擇性（2.5:1）都非常低，而八元環二硫試劑1d能良好的收率（70%）和優秀的選擇性（15:1）得到非對稱四硫化合物；在二氮雜二硫化合物的合成中，以Harpp教授發展的試劑1b為二硫源僅能得到30%的單取代產物，而新型環狀二硫試劑1f的收率（99%）與選擇性（無自偶聯）都十分優秀。

圖5. 優勢二硫結構對比。圖片來源：Nat. Commun.


該工作近期發表於《自然•通訊》（Nature Communications）上。

Unsymmetrical polysulfidation via designed bilateral disulfurating reagents

Jiahui Xue, Xuefeng Jiang

Nat. Commun., 2020, DOI: 10.1038/s41467-020-18029-z


導師介紹

姜雪峰

https://www.x-mol.com/groups/Jiang_Xuefeng

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