淮陰師範學院盧明祝課組在非活化烯烴的分子間官能化取得新突破

2020-12-04 CBG資訊


相比有機鋅、鎂、錫與硼等有機金屬試劑，有機矽試劑具有對環境汙染小、穩定性高易保存、官能團兼容性好以及反應操作簡便等優勢。自20世紀80年代，Hiyama等人首次利用TBAF等含氟離子試劑作為活化劑，報導了有機矽試劑參與反應以來，利用有機矽試劑在鈀或鎳催化下進行Hiyama偶聯反應已成為構建C–C鍵的重要方法之一。烯烴作為一類廉價易得且用途廣泛的化學原料與合成砌塊，由於其獨特的反應活性，烯烴碳-碳雙鍵選擇性的官能化反應一直都是有機化學研究的熱點問題。然而，目前報導的有機矽試劑參與的氫化芳基化反應多為由吸電子基團或共軛基團活化的雙鍵官能化反應，非活化烯烴的分子間官能化仍是極具挑戰性的研究課題。要實現非活化烯烴官能化反應須探索開發新的研究策略，提高催化反應活性、控制反應區域選擇性以及抑制β-H消除等副反應。近日，淮陰師範學院盧明祝課題組和新加坡南洋理工大學羅德平教授課題組合作，利用雙齒導向基配位策略在該領域取得了新的突破，實現了惰性非活化烯烴與有機矽試劑分子間的反馬氏Hiyama型氫化芳基化反應，相關研究成果發表在近期的Org. Lett. 上（Org. Lett. 2020, 22, 9022-9028）。


該課題組主要從事過渡金屬催化有機矽試劑參與的偶聯新反應研究。最近，其課題組利用廉價易得的乙醯丙酮鈷（III）催化，實現了金屬鈷與（雜）芳基烷氧基矽烷轉金屬化，發展了導向鈷催化的Hiyama-型碳氫鍵官能化反應，合成了一系列結構多樣化的2-芳基吲哚衍生物，並成功應用於部分複雜分子後期結構修飾（Org. Lett. 2020, 22, 2663-2668）。在上述工作基礎上，該課題組進一步利用雙齒8-氨基喹啉導向基配位策略，實現了氧化還原中性條件下的鈀催化有機矽試劑參與的非活化惰性烯烴的區域選擇性氫化芳基化反應，合成了超過70種具有潛在藥用價值的遠程γ-芳基羧酸衍生物。該合成方法的底物適用範圍較廣，對於結構多樣化的單取代、多取代（雜）芳基矽烷以及大位阻惰性烯烴均可實現；反應具有良好的化學選擇性和區域選擇性，並可實現克級規模合成，8-氨基喹啉導向基也極易於後期脫除。


圖1：研究方法的突破及應用（來源：Org. Lett.）


首先，作者選用8-氨基喹啉導向的惰性烯烴1a與苯基三甲氧基矽烷作為模板底物進行反應條件優化（圖2），以10 mol%醋酸鈀為催化劑、氟化銀為活化劑以及廉價易得的水作為氫質子源，得到13%的收率。進一步考察不同活化劑以及溶劑最終將目標產物3a的分離產率提高至82%，降低反應溫度或催化劑用量不利於反應進行。除8-氨基喹啉輔助基團外，其它常見的單齒或雙齒導向基團均無法得到目標產物。


圖2：反應條件優化（來源：Org. Lett.）


在篩選出最佳反應條件後，作者詳細考察了不同（雜）芳基矽烷底物的適用範圍（圖3）。首先不同類型苯基矽烷考察發現：二或三烷氧基芳基矽烷能很好地參與反應，其它類型的芳基矽烷均難以進行；多種具有不同的吸電和供電基團的單取代、雙取代或三取代的芳基三烷氧基矽烷具有較高的反應收率；另外，對雜芳烴矽烷如噻吩、苯並噻吩或苯並呋喃反應也能較好進行，得到中等收率。該類反應對具有大位阻芳基矽烷的反應活性較低（3ap）。


圖3：底物拓展範圍（來源：Org. Lett.）


隨後，作者對多種取代未活化惰性烯烴的γ-位氫芳基化反應進一步考察，各種末端或非末端的惰性烯烴，反應均能以中等至良好的收率合成結構多樣化的氫化芳基化目標產物；在末端γ-位有大位阻取代基如叔丁基時，反應仍可有效進行並實現較高收率；但底物中β-位有甲基取代時，反應收率下降較多（4e）。


圖4：底物拓展範圍（來源：Org. Lett.）


作者發現將該反應擴大到克級規模時，仍能以76%的收率得到相應的產物，充分證明了該反應的實用性。另外，8-氨基喹啉導向基可在不同條件下進行脫除，以極高收率得到對應的γ-芳基丁酸或丁酯（圖5）。


圖5：克級合成及導向基脫除（來源：Org. Lett.）


作者對該反應機理進行了初步探究（圖6），通過調節不同導向基團發現：雙齒8-氨基喹啉對該反應的順利進行極其重要； 產物氫/氘攫取實驗說明了該反應質子化脫鈀步驟的可逆性。此外，氘代實驗發現僅在產物的γ-位上氘，也充分證實該反應是通過五-元環鈀中間體進行的。


圖6：催化機理研究（來源：Org. Lett.）


最後，作者推測可能機理如下（圖7）：首先二價鈀(II)與底物絡合配位；芳基矽試劑在氟化銅存在下原位生成五價矽酸鹽或芳基銅活性物種；通過轉移金屬化得到芳基鈀(II)配合物；隨後的1,2-順式遷移插入生成關鍵的五-元環鈀中間體；由於8-氨基喹啉的穩定作用有效抑制了β-H消除，取而代之的是發生可逆的質子化脫鈀得到氫芳基化目標產物，同時實現二價鈀(II)催化劑的再生。


圖7：催化反應循環 （來源：Org. Lett.）


綜上，作者通過利用雙齒8-氨基喹啉導向配位策略，實現了鈀催化有機矽試劑參與的非活化惰性烯烴的區域選擇性Hiyama型氫化芳基化反應，由於反應原料簡單易得、底物適用範圍較廣，將為新型糖尿病藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑等藥物提供更加便捷高效的合成方法。


該研究得到了國家自然科學基金，江蘇省自然科學基金，江蘇省高等學校自然科學基金以及江蘇省」雙創博士」人才計劃等項目的經費資助。

相關焦點

  • 南工大：鈀催化惰性烷基自由基與非活化烯烴的極性不匹配加成
    C(SP3)-雜化分子最強有力的策略之一。目前活化的烯烴與一系列滷代烴的加成均有人實現，而惰性烷基滷代烴和惰性烯烴由於其反應的活性低以及極性的不匹配仍具有極高挑戰。近日，南京工業大學吳曉進教授課題組報導了鈀催化惰性烷基自由基與非活化烯烴的極性不匹配加成（
  • 開拓烯烴新反應：焦寧研究團隊報導大宗化學品苯乙烯脫烯基碳碳鍵斷裂轉化方法
    ，開發了基於烯烴碳碳鍵斷鍵新策略，方法操作簡單，適用範圍廣泛，具有潛在的工業應用前景。該方法為芳基烯烴的轉化提供了新思路，實現了大宗化學品利用新突破。此外該方法還能用於胺基酸、生育酚及雌酚酮具有重要生物活性的複雜分子的後期官能化修飾
  • C-H鍵活化再登《自然》,餘金權教授一把萬用刀,實現C-H鍵多種官能化
    反應從上世紀60年代發展至今已取得了顯著的突破。C-H鍵活化的位點從近程發展至遠程活化，又從化學、區域選擇性的探索升級為具有立體選擇性的不對稱C-H鍵活化。C-H鍵官能化的種類也從C-C鍵偶聯拓展為C-O、C-N鍵等其他C-X鍵的形成過程。 脂肪族羧酸在自然界中廣泛存在，並且種類豐富，因而可作為廉價易得的合成砌塊用於構建多種複雜的結構。
  • C-N鍵活化研究取得系列進展
    中國科學院蘭州化學物理研究所羰基合成與選擇氧化國家重點實驗室黃漢民帶領的研究小組在1,3-二胺的合成方面取得新進展。他們利用先前發展的胺縮醛對Pd(0)氧化加成生成「Pd-CH2NR2」親核試劑的基元反應，通過「Pd-CH2NR2」對聯烯的遷移插入形成烯丙基鈀，再與胺縮醛發生烯丙基胺化反應，以100%的原子經濟性實現了聯烯的雙官能化反應，一步合成了具有重要生理活性的藥物中間體1,3-二胺。該研究成果發表在最近的《德國應用化學》（Angew. Chem. Int.
  • 淮陰師範學院2020年江蘇省本科專業錄取分數統計
    前期文章中，我們介紹了鹽城師範學院在省內的錄取情況，本文將介紹江蘇省另一所師範院校--淮陰師範學院，看看這所高校2020年在江蘇省的錄取情況怎麼樣？ 淮陰師範學院位於江蘇省淮安市，是1997年由原淮陰師範專科學校和淮陰教育學院合併升本而來的，2000年原淮陰師範學校、淮安師範學校也併入了學校。
  • Angew:NHC催化實現烯烴的自由基醯基氟烷基化反應
    導讀 氟代酮化合物廣泛存在於各類生物分子中，而將氟和酮同時引入分子中仍面臨多種挑戰。 簡單烯烴的自由基氟代烷基化反應（烯烴雙鍵同時引入氟和其他官能團）作為合成複雜氟化分子高效方法。大量的烯烴雙官能化已經取得了重大進展（包括碳、氧、滷、硫、氰基、疊氮基和氨基氟烷基化）。相比之下，通過簡單烯烴的自由基醯基氟烷基化直接合成氟代酮化合物具有挑戰性，並且開發不足（Figure 2a）。
  • 上海有機所金屬有機化合物活化氮氣研究取得進展
    氮氣分子鍵能高（945kJ/mol）、反應活性低。在合成氨工業中，氮氣的活化轉化需要高溫高壓下才能有效進行。但一些過渡金屬配合物可在溫和條件下配位氮氣，這為發展溫和條件下氮氣分子的活化轉化方法提供了可能。以往研究對幾乎所有過渡金屬的分子氮配合物均有報導，但從分子氮配合物出發的進一步氮氣分子官能化研究則主要集中在第四族到第八族過渡金屬，過渡金屬分子氮配合物的官能化研究則基本空白。
  • 我國煤化工研究取得裡程碑式突破 煤制烯烴將告別高耗水
    這項技術發明也因此被業界認為是「煤轉化領域裡程碑式的重大突破」。　　全國人大代表、中國科學院大連化學物理研究所研究員、復旦大學教授、中國科學院院士包信和４日透露了這一最新研究成果。　　據介紹，德國科學家費舍爾和託普希１９２３年發明了煤經合成氣生產高碳化學品和液體燃料的費託過程。
  • 中科院大化所在銠催化碳氫鍵活化領域獲系列進展
    【每日科技網】 　　9月27日，中科院大連化物所李興偉研究員帶領金屬絡合物與分子活化研究團隊在銠催化碳氫鍵活化領域取得系列進展，有關茂基三價銠催化劑對碳氫鍵活化有著獨特的活性、選擇性以及官能團兼容性等方面工作。分別在Acc. Chem. Re和《德國應用化學》上發表.
  • 成都生物所β-氨基硝基烯烴的不對稱還原研究取得突破
    理論上講，對β-胺基硝基烯烴進行不對稱催化還原是合成手性β-胺基硝基烷烴化合物最簡便直接的一種方法。然而，由於硝基官能團的存在，致使該類烯胺的不對稱還原極具挑戰性，到目前為止，文獻上尚無任何實現該方法的報導。
  • 蘭州化物所路易斯酸催化的碳氫官能化研究取得進展
    路易酸催化碳氫官能化　　近日，中國科學院蘭州化學物理研究所羰基合成與選擇氧化國家重點實驗室在路易斯酸催化的碳氫官能化研究方面取得了新進展。　　在前期鈀催化的碳氫活化（J. Am. Chem.Soc. 2010, 132, 3650-3651）研究基礎上，研究人員採用非貴金屬路易斯酸作為催化劑實現了碳氫鍵活化，構建了2-取代的含氮雜環芳香化合物和N-磺醯基亞胺的加成反應，得到了一類含氮雜環胺衍生物，並通過碳氫鍵官能化引發串聯反應，簡潔高效地合成了異吲哚啉酮和異吲哚啉化合物。　　該研究為含氮雜環芳香化合物合成重要的藥物雜環骨架提供了一種新方法，在醫藥化學領域具有重要意義。
  • 老樹開新花,普林斯頓大學團隊再次填補烯烴氫胺化又一空白
    此前，人們發展的一級烷基胺參與的烯烴氫胺化過程大多僅對活化的烯烴具有良好的適用性，非活化烯烴的反應活性則較差，底物適用範圍有限。其中非活化烯烴的分子間氫胺化反應更是目前該領域研究的難點。另外，以往的方法以馬氏（Markovnikov）加成的產物為主，如何扭轉其區域選擇性，大量得到反馬氏加成的產物迄今尚無有效的解決方案。
  • 餘金權教授與Houk教授聯合再發《自然》子刊,遠程C-H鍵活化取得新...
    餘金權教授研究團隊在遠程C-H鍵官能化反應的研究中取得了諸多突破性進展，尤其是他們提出的U型模板配體策略，打破了傳統C-H鍵活化通過底物中不同C-H鍵空間位阻及電子特性的差異來控制反應區域選擇性的思路。
  • ACIE:惰性化學鍵催化活化研究新進展
    通過在烯烴分子的一端引入給電子的二硫烷基、在另一端引入吸電子的羰基來活化內烯烴碳-氫鍵的策略，研究人員高效實現了鈀催化的內烯烴碳-氫鍵與端烯烴碳-氫鍵的直接偶聯反應，合成了多官能團化的丁二烯衍生物。這是由中科院大連化學物理研究所餘正坤研究組、孫承林研究組和陳吉平研究組合作的惰性化學鍵催化活化研究最近取得新進展。
  • 淮陰師範學院生命科學學院:探尋生命科學 解碼生命奧秘
    院長寄語　　淮陰師範學院生命科學學院擁有生物技術國家一流本科專業，生物工程專業認證申請獲教育部受理，有協同創新中心等省部級以上高層次科研平臺7個，省級科研創新團隊3個，高水平外籍團隊2個，17名教師兼任南京農業大學、蘇州大學等高校博士、碩士生導師。
  • 畢錫和課題組Chem：銀催化簡單烷烴的區域選擇性官能化
    對於donor型金屬卡賓，「迄今為止，所報導的例子僅限於分子內反應，大概是因為donor型卡賓反應性低不足以進行有效的分子間反應」（Davis, H. M. L. et al. Nat. Rev. Chem., 2019, 3, 350）。
  • 過渡金屬催化的C-H鍵活化簡介
    C-H鍵的鍵能非常高，碳元素與氫元素的電負性又很接近，因而C-H鍵的極性很小，這些因素使得其具有惰性，在溫和條件下將C-H鍵選擇性催化活化、構建其它含碳化學鍵存在熱力學和動力學的雙重挑戰，是化學研究的一個基本問題，也是制約分子合成和製備獲得重大突破的瓶頸問題。
  • 董廣彬教授借力Catellani反應合成全碳四取代烯烴
    全碳四取代烯烴中烯烴C=C雙鍵兩側的四個取代基均為α-碳基團，這種結構在具有生物活性的天然產物及藥物分子中並不少見，如下圖中展示的Illudol、Cassiabudanol A等。四取代的烯基還可作為二肽的電子等排體用於研究環狀多肽分子的構象，在結構生物學領域也具有重要的應用。除此之外，這類結構的材料還可表現出新穎獨特的物理及電子特性。
  • 研究實現烯烴分子間不對稱溴-三氟甲氧基化反應
    近期，南開大學化學學院教授湯平平課題組在國際權威期刊《自然—化學》上發表重要文章，闡述了利用三氟甲基芳基磺酸酯作為新的三氟甲氧基化試劑，在銀催化下首次實現了烯烴的分子間不對稱溴 因此，發展新的三氟甲氧基化試劑不僅是學界長期以來攻堅的課題，也是現代醫藥、農業化學等行業的呼喚。 相對於其它三氟甲氧基化試劑，湯平平課題組研發的三氟甲基芳基磺酸酯易於製備且比較穩定，具有良好的反應性。
  • Science Nature大爆發，催化領域迎來哪些新突破？
    無論各種催化「聖杯」還是熱點、難點催化反應，相關催化研究一直不斷取得新的突破，其中主要集中於相關催化新材料、新方法的發展以及催化反應機理的認識等。近日來，無論是均相催化還是異相催化，催化相關研究報導在Science/Nature中迎來「大爆發」，下文對相關文章逐一解讀，以饗讀者。1.