畢錫和課題組Chem：銀催化簡單烷烴的區域選擇性官能化

2020-07-27 X一MOL資訊

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烷烴是廉價易得的大宗石油產品，主要包含鍵能高、極性小且彼此差異極小的惰性C(sp3)−H鍵，因此，研究烷烴C−H鍵精準活化/轉化極具價值和挑戰性，被稱為有機化學的「聖杯」。卡賓誘導的C(sp3)−H鍵插入反應能在無導向基團參與條件下實現高選擇性的C(sp3)−H鍵官能化，是新近快速發展的重要策略，Davies、Pérez、Arnold等課題組在這一領域做出了重要貢獻，但是他們的策略僅限於吸電子基團（EWG）穩定的重氮化合物所生成的高親電acceptor型金屬卡賓（圖1A）。重氮化合物易於爆炸及發生二聚，反應中需要長時間緩慢滴加，放大量實驗則存在重大安全隱患，限制了其擴大規模的合成應用。對於donor型金屬卡賓，「迄今為止，所報導的例子僅限於分子內反應，大概是因為donor型卡賓反應性低不足以進行有效的分子間反應」（Davis, H. M. L. et al. Nat. Rev. Chem., 2019, 3, 350）。Donor型金屬卡賓與烷烴分子間反應存在如下問題：供電子取代基使得金屬卡賓親電性降低，難以與烷烴C−H鍵反應；donor型重氮更不穩定，更易於發生二聚。


東北師範大學畢錫和（點擊查看介紹）課題組致力於銀催化有機合成與理論研究（Acc. Chem. Res., 2020, 53, 662）。近日，他們在銀催化簡單烷烴的區域選擇性官能化方向取得了重要進展，解決了donor型金屬卡賓難以與烷烴發生分子間反應的問題。磺醯腙是操作安全的donor型重氮化合物前體，但是目前尚未用於分子間烷烴C−H官能化，僅有零星的分子內的反應報導且局限於雜原子活化的C(sp3)−H鍵（Che, C. M. et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 14175）。近些年，畢錫和課題組開發了磺醯腙室溫分解技術，能在溫和條件下緩慢釋放重氮化合物；同時，研究發現銀是無吸電子基團活化的重氮化合物（donor型重氮）的優良催化劑，生成高親電的銀卡賓並且最大程度降低重氮二聚。在此基礎上，他們推斷銀卡賓策略可能是解決donor型重氮化合物與烷烴分子間反應的有效方式，經過探索成功利用銀卡賓策略實現了磺醯腙作為重氮前體與烷烴3° C−H鍵的選擇性插入反應（圖1B）。這一研究成果近期發表在Chem 上。

畢錫和課題組Chem：銀催化簡單烷烴的區域選擇性官能化

圖1. 金屬卡賓誘導的烷烴C−H鍵選擇性官能化。圖片來源：Chem


銀催化的卡賓對C(sp3)−H鍵插入反應具有寬泛的底物適用範圍和良好的官能團耐受性。各種芳香醛衍生的磺醯腙與簡單烷烴反應以優異的產率及良好的區域選擇性得到三級C(sp3)−H鍵插入產物；當底物中不存在3° C−H鍵時，2° C−H鍵也能發生反應；在磺醯腙的鄰位引入適當的烷基側鏈，經過分子內C−H鍵插入可以合成二氫茚類化合物。反應能夠兼容滷素、烷氧基、酯基、氰基、炔基等官能團和噻吩等雜環化合物（圖2）。

畢錫和課題組Chem：銀催化簡單烷烴的區域選擇性官能化

圖2. 底物範圍研究。圖片來源：Chem


作者建立了從芳香醛出發的「一鍋-兩步」合成工藝：先添加4Å分子篩促進芳香醛和磺醯肼脫水生成相應的磺醯腙，然後依次加入烷烴、鹼和銀催化劑，以較高的收率和區域選擇性一步實現芳香醛向烷基芳烴的轉化（圖3）。從合成轉化角度看，該反應以烷烴作為烷基化試劑，實現了羰基化合物的直接還原性烷基化，這在傳統合成路線中通常需要多步反應才能完成。

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圖3. 一鍋-兩步合成工藝。圖片來源：Chem


這一反應可以在克級規模進行，證明了該反應的實用性和進一步工業化應用的潛力。將烷烴和催化劑減半的情況下，10 mmol磺醯腙1a和2-甲基丁烷以高達92％產率生成1.81克C(sp3)−H鍵插入產物2；在標準條件下，20 mmol 4-氯苯甲醛經由一鍋兩步反應生成4.0克產物39，產率高達96%。作者還以產物39為例，將其進行選擇性氧化、溴化、酯化等多種衍生化，展現了該反應的實用價值（圖4）。

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圖4. 克級合成和產物衍生化。圖片來源：Chem


作者結合實驗和理論計算研究揭示反應的機制和選擇性產生的原因。他們首先通過動力學同位素效應（KIE）證實了銀催化和銠催化C(sp3)−H鍵插入反應一樣，具有一級同位素效應。隨後，作者在M06-2X理論水平上進行了密度泛函理論（DFT）計算：銀促進重氮化合物1a-1釋放氮氣生成銀卡賓中間體IntI是整個反應的決速步驟（圖5A）。IntI的優化結構顯示，Ag−C距離為2.05 Å，呈單鍵特徵，表明銀卡賓與Fisher卡賓類似具有高親電性；同時，銀原子周圍的空間環境高度擁擠（圖5B），不僅可以有效的抑制卡賓的二聚，還能避免卡賓與產物苄基C−H鍵（反應活性高但位阻大）反應，是整個反應順利進行的關鍵（圖5C）。

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圖5. 機理研究。圖片來源：Chem


在銀卡賓對C(sp3)−H鍵插入過程中，電荷從烷烴碳經過氫原子向卡賓碳轉移，決定了反應對3°、2°和1° C−H鍵的位點選擇性。在這一過程中，橋H原子可以看作是電荷流動的導體，其中2-甲基丁烷的3°C–H鍵的電荷流動最好，C–H鍵斷裂程度最大，銀卡賓對3° C(sp3)−H鍵插入過程無能壘，因此反應最容易進行（圖6）。

畢錫和課題組Chem：銀催化簡單烷烴的區域選擇性官能化

圖6. 電荷轉移過程。圖片來源：Chem


總結


畢錫和課題組以鄰三氟甲基苯磺醯腙作為donor型重氮化合物前體，利用銀催化通過弱配體調控首次實現了donor型金屬卡賓對烷烴C−H鍵的分子間選擇性插入反應，解決了donor型卡賓反應活性低而難以與烷烴反應的問題。這一反應無需引入導向基團，對3° C−H鍵具有高選擇性；弱配體提高了銀卡賓反應活性並抑制了重氮化合物二聚，為後續研究提供了理論指導；銀催化劑用量低，反應操作簡單、安全高效，能進行克級規模合成，具有良好工業化應用前景。


Site-Selective C−H Benzylation of Alkanes with N-Triftosylhydrazones Leading to Alkyl Aromatics

Zhaohong Liu, Shanshan Cao, Weijie Yu, Jiayi Wu, Fanhua Yi, Edward A. Anderson, Xihe Bi

Chem, 2020, DOI: 10.1016/j.chempr.2020.06.031


導師介紹

畢錫和

https://www.x-mol.com/university/faculty/9495

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