南京師範大學謝蘭貴課題組：關於烯烴硫化芳基化反應的科研報導

導語

二甲基(甲基硫)鋶三氟甲烷磺酸鹽（MeSSMe2OTf，DMTSM）在親電性硫化試劑中，具有易合成、可結晶、易操作等特點。在上世紀90年代，有機化學家們已經對DMTSM與烯烴反應生成環狀鋶鎓離子中間體，然後與雜原子親核試劑發生開環加成，從而實現烯烴的雙官能團化的反應進行了很好的開發。然而，對於碳親核試劑在這類反應中的應用，成功的案例僅限於精心設計的sp型碳親核試劑。近日，南京師範大學謝蘭貴課題組報導了二甲基(甲基硫)鋶三氟甲烷磺酸鹽（DMTSM）促進的芳基鋅試劑（sp2碳）參與的烯烴硫化芳基化反應，相關成果在線發表於Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03810）。

圖1. DMTSM促進的芳基鋅試劑參與的烯烴硫化芳基化反應（來源：Org. Lett.）

謝蘭貴簡介

謝蘭貴，教授，2012年畢業於中國科學技術大學有機化學專業，獲博士學位，導師：王中夏教授；2012－2015年先後在德國馬普煤化所和奧地利維也納大學從事博士後研究工作，導師：Nuno Maulide教授；2016獲歐盟研究委員會瑪麗居裡項目資助，在英國牛津大學擔任瑪麗居裡研究員，合作導師：Darren Dixon教授；2018加入南京師範大學化學與材料科學學院。研究小組成立於2019年初，主要探索新型非金屬條件下碳-碳雙鍵、碳-碳三鍵的活化與官能團化反應。

前沿科研成果：二甲基(甲基硫)鋶三氟甲烷磺酸鹽促進的芳基鋅試劑參與的烯烴硫化芳基化反應

含硫化合物在生命體中起著至關重要的作用，如蛋氨酸和半胱氨酸等。甲硫醚類化合物是生物代謝中最常用的甲基和甲硫基源（S-腺苷基甲硫氨酸，SAM）。得益於上世紀八、九十年代以Barry Trost為代表的有機化學家對DMTSM與烯烴形成的鋶鎓離子中間體發生開環加成反應活性的深入研究（圖1），雜原子親核試劑如氨、疊氮、水、醋酸根以及氟等被成功應用於烯烴的硫化官能團化反應中（圖2A），發展了一系列由烯烴合成β取代的甲硫醚類化合物的新方法。然而，人們通過碳親核試劑在DMTSM與烯烴形成的鋶鎓離子中間體發生開環加成反應的研究發現，只有使用氰基和特殊的炔基鋁鋰絡合物才能成功構建新的碳-碳鍵（圖2B）。研究發現DMTSM與烯烴反應的中間態是三元環狀鋶鎓離子I和二甲基鋶鎓離子II的平衡，其中中間體I容易在親核試劑作用下發生開環加成，從而生成烯烴的硫化官能團化產物；而中間體II則難以與親核試劑發生取代反應，但在氮、氧、氟等弱鹼性親核試劑存在下，會轉化成中間體I，進而轉化成目標產物；而對於強鹼性的碳親核試劑，中間體II會首先發生脫氫，進而發生分解，最終導致形成碳－碳鍵的效率極低。有機鋅試劑是有機合成中構建碳-碳鍵最常用的有機金屬試劑之一，因其具有卓越的官能團兼容性而被廣泛運用於複雜分子的合成中。有機鋅試劑中的碳－鋅鍵相較於其他碳-金屬鍵（如C－Mg、C－Li等）具有較小的極性，使得有機鋅試劑有較弱的鹼性。作者根據有機鋅試劑的反應特點，推測有機鋅試劑很可能可以與三元環狀鋶鎓離子作用，形成新的碳-碳鍵，又不會導致中間體II的分解，從而促進反應向目標產物的推進（圖2C）。近日，南京師範大學謝蘭貴教授課題組報導了相關研究成果。

圖2. 相關研究進展及反應策略的提出（來源：Org. Lett.）

作者首先以2-萘乙烯（2a）和苯基氯化鋅作為模板底物，對反應條件進行探索。通過對DMTST、鋅試劑的製備方式、溶液以及濃度等一系列條件的篩選，確定了最優化的反應條件（圖2）。特別作者在研究中發現，通過苯基格氏試劑與氯化鋅反應製備的鋅試劑能夠以優秀的產率給出目標產物4aa，而在由苯基鋰製備的鋅試劑參與的反應中，則幾乎無法觀測到相應產物，說明鎂鹽在反應中起著決定性作用。

表1. 反應條件優化（來源：Org. Lett.）

隨後，作者對該反應烯烴底物的範圍進行了探索（圖3）。首先，在底物 2上不同位置引入給電子取代基（4ca）與位阻基團（4da）後，均能得到目標產物。在不同位置有烷基或者苯基取代基的芳基烯烴均能進行反應並獲得較好的產率（4ea-4ja）。由於該反應在形成碳-碳鍵的過程中，無金屬催化劑的參與，使得該反應對滷代芳基烯烴及含硼芳基烯烴具有優越的兼容性（4ka-4na），這意味著該方法所製備的含硫化合物可以作為反應模塊用於催化偶聯反應。含有張力的三元或者四元環取代的苯乙烯均能通過該方法給出目標產物（4sa和4ta）。雙取代烯烴和炔烴可以通過該反應順利引入到相應的含硫化合物中（4va和4wa），體現了該反應對底物中碳碳雙鍵的選擇性。特殊的二取代芳基烯烴，如茚，也可以用於該轉化，以中等以上的收率給出相應的產物（4xa），產物經過氧化可得到對應的碸，其單晶結構證明所得產物中硫和苯基處於反位。另外該反應對天然產物雌酚酮的衍生物具有較好的適用性（4za），體現出反應對較強極性的C=O雙鍵具有較好的兼容性。作者使用2-苯基-1-丙烯作為底物時並沒有檢測到目標產物，表明位阻可能對該反應有較大影響。

圖3. 烯烴的底物範圍（來源：Org. Lett.）

接下來，作者進一步研究了該反應中有機鋅試劑的底物適用範圍。如圖4所示，萘基和烷基取代的苯基鋅試劑均是良好的碳親核試劑（4ab和4ac）。苯環上的位阻會對碳-碳鍵形成的效率產生一定影響（4ad和4ae）。攜有推電子基團的苯基鋅試劑能夠給出較高產率的偶聯產物（4af-4aj）。三甲基矽基以及滷素取代的苯基鋅試劑均適用於該方法，順利給出對應的含硫化合物（4ak-4aq）。含氧雜環的呋喃鋅試劑（4as）能夠順利地應用於該轉化。以Mg/I交換方法製備的鎂試劑，通過進一步轉化成鋅試劑並成功應用於該方法，實現了複雜含硫化合物分子的合成（4at-4av）。作者最後還嘗試了乙烯基鋅試劑（4aw）、炔基鋅試劑（4ax）以及烯丙基鋅試劑（4ay）在合成甲硫醚衍生物中的應用，發現均能順利分離得到相應產物。不過令人遺憾的是當使用烷基鋅試劑（4az-4az』）作為親核試劑時，目標產物的產率會出現明顯降低。

圖4. 鋅試劑的底物範圍（來源：Org. Lett.）

最後，作者對該反應進行了克級規模的放大，發現產物4aa的合成效率並沒有明顯降低，從一定程度上揭示了該反應的實用性。另外作者分別針對甲硫醚類產物4aa和4la進行了一系列衍生化反應，揭示了該反應在構建含硫化合物合成中的潛在應用價值（圖5）。

圖5. 產物的衍生（來源：Org. Lett.）

綜上所述，作者以DMTSM為促進劑，在無金屬催化劑參與的條件下，實現了烯烴的甲硫基化芳基化反應。由於使用了有機鋅試劑作為親核試劑，該方法具有良好的實用性和通用性，許多官能團都可以通過烯烴或者有機鋅試劑引入到相應的產物中。

該研究工作實驗部分由南京師範大學碩士研究生湯美忠、本科生韓書雄和黃勝蘭合作完成。上述研究工作得到了國家自然科學基金（21901123）、江蘇省自然科學基金（BK20190694）及江蘇省特聘教授啟動項目等經費的支持。