江西師範大學劉云云和萬結平課題組：合成3-烯基色酮

2020-12-15 CBG資訊


導語

3-取代色酮的合成取得了重要的成就，但3-烯基色酮的合成方法仍然非常缺乏。以往文獻報導的合成方法有兩大缺陷或挑戰：一是原料來源有限，另一個是對非末端烯烴反應不耐受，在一定程度限制了合成烯基色酮分子的多樣性和應用。近日，江西師範大學劉云云和萬結平課題組利用鈀/碘鹽催化的鄰羥基烯胺酮環化和C-H鍵烯基化串聯反應合成了3-乙烯基色酮，建立了兼容於末端和非末端烯烴合成3-烯基色酮的方法。相關成果在線發表於Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03548）。


課題組簡介


劉云云和萬結平教授課題組主要從事有機合成方法研究，側重發展高效平臺合成子和試劑、生物質合成利用、步驟經濟性和多樣性導向合成、綠色合成催化等，旨在發展新型有機合成方法和策略的同時，為生物藥物活性分子發現、天然產物/藥物分子的後期修飾等提供合成方面的支持。


劉云云副教授簡介



劉云云，副教授，博導。RSC Chemistry年度top 1%高被引中國作者。2010年畢業於浙江大學化學系，獲理學博士學位（導師包偉良教授）。2010年7月進入江西師範大學化學化工學院工作。作為主持人承擔國家自然科學基金研究項目2項，江西省自然科學基金1項。入選江西師範大學青年英才項目。主要研究領域為過渡金屬催化的偶聯反應以及相關的串聯有機合成、綠色催化等。受邀擔任包括Green Chemistry, Chemical Communications, Journal of Organic Chemistry, Chinese Journal of Chemistry等在內的十餘個國內國際專業期刊審稿人，曾擔任SCI期刊Arkivoc編委（2013-2016）。


萬結平教授簡介



萬結平，博士/碩士生導師。江西省百千萬人才工程人選，江西省「青年井岡學者」，RSC Chemistry top 1%高被引中國學者，江西師範大學「正大學者」特崗教授。2010年6月在畢業於浙江大學化學系，獲理學博士學位。同年加入江西師範大學化學化工學院從事教學科研工作，2011年9月至2012年8月受中德科學中心項目資助在德國亞琛工業大學從事合作研究。目前主要研究興趣為多功能平臺合成子（platform synthons）和實用試劑的開發應用、多樣性導向合成、環境友好型催化以及相關的有機化合物生物活性研究等。獲得主要獎勵榮譽有江西省自然科學三等獎（2018年度，排名第一），江西省傑出青年基金（2016），江西師範大學青年英才（首屆），Thieme Chemistry Journal Award （2014）以及Publons & Clarivate評選的全球top 1%期刊論文評審人等。


前沿科研成果：瞬態滷化導向Heck烯基化串聯反應合成3-烯基色酮


色酮類化合物廣泛存在於天然產物、保健化合物、藥物和許多其他有價值應用的化合物中，其合成一直備受關注。然而，目前合成3-烯基色酮的方法仍很少見。除了傳統的使用3-滷代色酮進行Heck型反應合成3-烯基色酮以外，迄今為止，只有Hong和Kim報導過色酮和末端烯烴的直接分子間C-H烯基化合成3-烯基色酮（Org. Lett.2011, 13, 4466）。基於課題組前期瞬態滷化偶聯合成異黃酮（Chem. Eur. J. 2019, 25, 6907-6910）以及課題組其它合成取代色酮類化合物工作（Org. Chem. Front. 2020, 7, 2770-2775; Org. Chem. Front. 2020, 7, 1107-1112; J. Org. Chem. 2019, 84, 2243-2251; Org. Lett. 2018, 20, 3971-3974;ChemCatChem 2017, 9, 465-468; Eur. J. Org. Chem. 2017, 4401-4405; 綜述：Asian J. Org. Chem. 2019, 8, 767-776; Chin. Chem. Lett. 2020, DOI: 10.1016/j.cclet.2020.07.042）的啟發，江西師範大學劉云云和萬結平教授課題組近期通過瞬態滷化導向Heck烯基化串聯反應實現了3-烯基色酮的合成。


作者首先通過系統的優化，獲得了Pd(PPh3)4/NaI為催化劑以及TBHP為氧化添加物的最優反應條件。隨後，在優化的條件下，作者對反應的底物範圍進行了研究。首先，使用烯胺酮與末端烯烴進行反應，結果如圖1所示，烯胺酮類化合物對該反應展示了高度的兼容性。常見官能團取代的苯環、萘環烯胺酮均能順利參與反應，以良好到優秀的產率生成目標產物。同時末端烯烴底物範圍更加廣泛，烷基丙烯酸酯、亞甲基內酯、乙烯基醯胺、氰基乙烯、乙烯基膦酸酯和乙烯碸都可以順利地轉化為相應的目標產物。


圖1 烯胺酮和末端烯烴適用範圍考察（來源：Org. Lett.）


在此基礎上，作者進一步使用非末端烯烴與烯胺酮進行反應，結果如圖2所示，所有目標化合物的產率不及與末端烯烴反應的產物產率優秀，很可能是由於非末端烯烴的電子效應和空間位置影響，但是烯胺酮類化合物對該反應同樣展示了高度的兼容性。同時不同的烯基酯、不飽和醛和酮、烯基腈均可與烯胺酮反應以中等產率生成目標產物。除此之外，可作為烯基底物的香芹酮、醋酸妊娠雙烯醇酮酯、16-去氫黃體酮也可以參與反應，產率雖然低，但足以說明這一策略在天然產物後期結構修飾中的應用前景。此外，值得一提的是在本工作之前尚沒有通過非末端烯烴對色酮或其前體碳-氫鍵烯基化合成3-烯基色酮的工作。


圖2 烯胺酮和非末端烯烴適用範圍考察（來源：Org. Lett.）


最後，為了研究該反應的機理，作者進行了一系列的控制實驗，並通過高分辨質譜對反應進行定時監測。依據所獲得結果，作者提出了基於關鍵瞬態滷化反應的反應機理，如圖3所示。在TBHP存在下，碘離子通過單電子轉移氧化成碘自由基，隨後自由基與烯胺酮加成生成自由基中間體8，8與叔丁基或羥基自由基偶聯生成9。緊接著9環化得到10。中間體10消除二甲基胺得到關鍵中間體3-碘代色酮6。最後，鈀催化C-I鍵與烯烴發生Heck型烯烴化反應生成目標產物3或5。


圖3 反應機理研究（來源：Org. Lett.）


總之，作者通過合理設計的瞬態滷化反應和的烯基化策略，開發了一種一步合成3-烯基色酮的方法。本工作除了操作簡單、底物易於獲得的優點外，首次突破了非末端烯烴在色酮結構上的烯基化反應。該研究結果也再次證明了通過催化量滷源的瞬態滷化實現惰性化學鍵交叉偶聯反應的可行性。


這一成果近期發表在Org. Lett.上（Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03548），第一作者為博士研究生付磊清。上述工作得到國家自然科學基金（21861019）和江西省自然科學基金（20202ACBL203006）資助。

相關焦點

  • 中國藥科大竇曉巍課題組ACS Catal.:利用二亞芳基丙酮和有機硼酸在...
    鑑於螺雙色滿的重要性，需要開發其新的合成方法，特別是不對稱合成和多樣性合成。丁奎嶺課題組報導了手性芳香螺縮酮化合物的催化不對稱合成，並通過銥催化的不對稱加氫/螺縮酮化反應合成了一系列手性3,3'-環烷烴稠合2,2'-螺雙色滿。此後，芳香螺縮酮的不對稱合成取得了很大進展，但螺雙色滿的不對稱合成滯後。
  • 川師大曹鵬：烯基疊氮參與的不對稱烯丙基烷基化反應
    例如，加州大學的Hartwig教授將烯醇矽醚作為親核試劑實現了酮和酯的AAA反應；上海有機所的遊書力研究員成功實現酮酸酯的脫羧AAA反應；蘇黎世聯邦理工大學的Carreira教授最近將乙烯基縮醛和縮醛亞胺作為親核試劑分別實現了乙酸酯和乙醯胺的AAA反應。
  • 江蘇師範大學石楓課題組Angew
    近日，江蘇師範大學石楓課題組採用了一種新型的有機小分子協同催化策略——手性磷酸與六氟異丙醇的協同催化策略，實現了硝酮與2-吲哚甲醇的區域選擇性和對映選擇性(3+3)環加成反應目前已發展的與硝酮進行催化不對稱(3+3)環加成反應的合成砌塊主要包括：環丙烷衍生物、三亞甲基甲烷衍生物、乙烯基偶氮乙酸酯以及烯基金物種等。雖然有了這些研究進展，但是有機小分子催化下硝酮參與的不對稱(3+3)環加成反應仍然是一個未知的領域，亟需發展。
  • 武漢大學孔望清教授課題組最新科研進展
    傳統的方法通過鄰羰基芳基滷化物和炔烴的環化反應只能得到α,β-不飽和茚滿酮或茚醇產物，最終合成茚滿酮仍需進行額外的氧化/還原步驟。傳統方法通過鄰羰基芳基滷化物和炔烴的環化反應只能得到α,β-不飽和茚滿酮或茚醇產物，最終合成茚滿酮仍需進行額外的氧化/還原步驟。近年來發展的借氫催化（或稱氫轉移）策略，已成為構建C-C鍵的有力工具。受此啟發，作者使用鄰滷代芳基甲醛底物與炔烴在還原條件下進行反應，一步實現了茚滿酮的高非對映選擇性合成。
  • 【人物與科研】溫州醫科大學吳戈課題組:銅催化馬來醯亞胺與仲胺和Bunte鹽的氧化硫胺化反應
    銅催化馬來醯亞胺與仲胺和Bunte鹽的氧化硫胺化反應近年來，過渡金屬Bunte鹽與碳親核試劑的氧化偶聯已取得了創新性的研究進展，例如，華東師範大學姜雪峰教授報導了在二氧化碳反應氛圍下，銅催化芳硼酸與Bunte鹽的硫化反應；通過配體調控策略實現鈀催化芳基三乙氧基矽烷轉化為芳硫醚或硫代酯化合物；南京理工大學的易文斌教授報導了銅催化炔酸的脫羧硫化反應。
  • 【有機】化學選擇性轉化二芳基乙酮為芳基甲酸和二芳基甲酮及其機理探究
    X-MOL Tips（點擊閱讀詳情）華中師範大學張愛東教授課題組以二芳基乙酮為底物
  • 港中大黃乃正院士團隊彭小水課題組Angew：Cryptotrione的全合成
    近日，香港中文大學黃乃正院士團隊彭小水教授課題組在Angew發表論文，首次報導了天然產物Cryptotrione（1）的全合成，主要策略是通過鉑催化的烯炔環化異構化實現雙環[3.1.0]己烷骨架的非對映選擇性構建，通過Lewis酸催化多烯環化構建松香烷（Abietane）型三環二萜骨架，通過非對映共軛加成完成側鏈叔碳中心的控制
  • 銅催化烯基矽烷的去對稱化硼氫化反應 合成矽立體中心的有機矽烷
    [1] 迄今為止，手性矽立體中心的構建主要有三種催化策略：1) 以二氫矽烷為底物的Si-H鍵的去對稱化，例如金屬Pd、Rh、Ir或Pt催化的二氫矽烷與炔、酮和烯烴的不對稱氫矽化反應及二氫矽烷的卡賓>插入和醇解(圖1A，i)；2) 金屬Pd或Rh催化C–Si鍵活化的去對稱化(圖1A，ii)；3）金屬Pd或Rh催化的C-H鍵活化、[2+2+2]環加成反應等(圖1A，iii)。
  • 【有機】Buchwald組JACS:CuH催化軸手性1,3-二取代連烯的不對稱合成
    另外，由於連烯的取代基負載能力，合成化學家經常利用其軸手性到中心手性的特性來引入新的手性中心，在分子材料和複雜分子合成中也有著廣泛應用。此外，手性連烯還可以作為手性配體來實現一些不對稱轉化。儘管手性連烯具有如此眾多的應用，選擇性地合成這些化合物在有機合成中仍舊是一個重要的挑戰。
  • 多烯化合物如何合成？｜數例分析話你知
    主要是因為蝦和蟹體都有蝦青素，這是一種類胡蘿蔔素化合物，在活體時與蛋白質結合，根據環境的影響，顯色出青色、墨綠色甚至藍紫色。當蝦蟹被煮熟時，蛋白質變質，蝦青素脫落，則顯色出該化合物本身的紅色。因此，雖然這兩個化合物都是多烯類衍生物，但是合成上需要考慮的問題則大有不同。對於化合物Paracentrone 1，可以通過鈀催化偶聯的方法，逐步構建共軛多烯結構：主要採用Suzuki-Miyaura偶聯和Sonogashira偶聯這兩種經典常用的鈀催化偶聯方法。
  • Scripps研究所合作報導電化學的酮和烯烴的還原偶聯反應
    此外，它還廣泛存在於天然產物、藥物和多種材料中。酮與強親核劑（如RMgX或RLi）的加成反應是製備叔醇的教科書式方法。然而由于格氏試劑的化學選擇性較低，酮底物上的其他官能團通常需要使用保護基，這間接導致合成效率降低（Figure 1B）。
  • 南開大學汪清民教授課題組:醛或酮對氮雜芳環碳氫鍵的直接烷基化
    但是使用自然界中廣泛存在且含量豐富的醛和酮作為烷基自由基來源的Minisci反應卻未有報導，其挑戰在於反應需要斷裂碳氧雙鍵並且羰基化合物與氮雜芳環的極性不匹配。近日，南開大學汪清民教授課題組在這一領域取得重大突破，他們將光催化條件下的質子遷移電子耦合（PCET）過程和生物體中的自旋中心遷移（SCS）過程結合起來，實現了由醛或酮作為烷基自由基等價體的Minisci碳氫鍵烷基化反應。
  • (S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸衍生的手性咪唑啉酮催化劑合成新方法
    這類催化劑能夠通過烯胺與亞胺離子機理催化α,β-不飽和醛酮類底物的1,3-偶極環加成、Diels-Alder反應、不對稱 Michael加成以及吡咯與吲哚類底物的不對稱傅克烷基化反應；也能通過SOMO機理對反應底物進行活化，催化醛酮類底物發生α位滷代反應，轉移氫化反應，以及醛類底物的α位烷基化等；還可以通過協同催化機理與金屬離子共同催化醛類底物的α位芳基化，催化烯烴與醛類底物製備吡咯烷類化合物等
  • Chem Sci:選擇性合成手性高烯丙基叔醇?配體是關鍵
    在複雜分子合成和藥物化學中，高烯丙基叔醇是非常重要的中間體，正因如此，對映選擇性合成高烯丙基叔醇持續吸引著研究者的關注。目前的常規合成方法是酮的烯丙基化，相比於醛作為親電試劑，對映選擇性和反應性是關鍵挑戰。許多方法都基於預先形成的烯丙基金屬試劑，不過這些親核試劑也可以通過1,3-二烯和聯烯的氫金屬化而原位形成。
  • 西北大學魏顥課題組：羰基轉化新進展—催化劑控制的多樣性合成
    Chemistry和德國應用化學（Angewandte Chemie）中。，也是化學合成研究中重要的反應基團，因此，酮類化合物的高效轉化一直是化學家關注的重點。，苯並環丁酮1位碳原子與吲哚發生偶聯並進一步脫羰，最終實現了苯並環丁酮2位與吲哚的偶聯，得到了芳基化吲哚。
  • 南師大孫培培課題組：成功合成了磺醯化的二氫苯並呋喃衍生物
    自由基介導的分子內的氫原子轉移（Hydrogen Atom Transfer, HAT）是一種溫和、高效的活化遠程碳氫鍵的方法，可用於合成功能化的環狀化合物。因此，開發二氫苯並呋喃的合成方法引起了有機化學家的極大關注。過渡金屬催化分子內C−O鍵形成是一種合成DHB的有效方法，如鄰滷苯乙醇的分子內偶聯，以及分子內芳基C−H/O−H交叉偶聯反應（圖1-a）。在Rh催化下，鄰位重氮基取代的芳基醚發生分子內卡賓C−H插入反應形成C−C鍵，從而合成含有二氫苯並呋喃骨架的天然產物（圖1-b）。近年來，可見光催化作為一種高效的合成方法，也被應用於二氫苯並呋喃的合成。
  • 清華羅三中課題組Angew：第一例催化不對稱烯胺-苯炔的偶聯反應
    由於苯炔是高反應活性和非極性的中間體，基於苯炔中間體的不對稱催化是挑戰性難題。近日，清華大學羅三中教授課題組在Angew發表論文，報導了一種電化學氧化生成苯炔和環己炔中間體的方法，並成功與手性伯胺催化相結合，從而實現第一例催化不對稱烯胺-苯炔（環己炔）的偶聯反應。研究發現乙酸鈷可穩定原位生成的芳炔中間體並促進其與烯胺的偶聯。此外，該催化體系可用於構建具有季碳手性中心的α-芳基或環己烯衍生物。
  • 北京大學羅佗平課題組JACS:箭毒蛙毒素類似物的不對稱全合成
    於是，化學家們紛紛嘗試合成該類型化合物。 1998年，哈佛大學的Kishi課題組首先報導了(±)-batrachotoxinin A的全合成（J. Am. Chem. Soc.1998,120, 6627）。2016年，美國史丹福大學的J.
  • ACS Catal.鈀催化下烯基芳烴的不對稱氫氟化
    化學加網V5套餐企業特別推廣導讀近期，中國科學院成都生物研究所廖建課題組與中南民族大學雷新響課題組團隊以Selectfluor作為氟源和氧化劑、三正己基矽烷作為氫源、(R)-SOP配體為手性源以及三芳基膦作為次要配體實現了鈀催化下烯基芳烴的不對稱氫氟化（Scheme 1，iv），
  • Chem:硼催化化學選擇性和對映選擇性還原2-烯基吡啶
    手性哌啶廣泛存在於藥物分子和天然產物中，因此，其合成研究具有重要意義。不對稱催化還原吡啶是獲得手性哌啶最為直接的方法，然而，該方法面臨兩個主要難題：1.吡啶去芳構化較困難；2.氮原子對催化劑的配位毒化作用強。