武漢大學孔望清教授課題組最新科研進展

導語

茚滿酮和螺茚滿酮骨架作為主要的結構單元，存在於多種具有生物活性的天然產物和藥物分子中，如Pauciflorol F、Donepezil和Exiguaquinol等（圖1）。傳統的方法通過鄰羰基芳基滷化物和炔烴的環化反應只能得到α,β-不飽和茚滿酮或茚醇產物，最終合成茚滿酮仍需進行額外的氧化/還原步驟。近日，武漢大學高等研究院孔望清課題組利用鎳催化不對稱炔烴和鄰溴芳香醛的借氫環化策略，實現了茚滿酮和螺茚滿酮吡咯烷衍生物的高區域選擇性和高非對映選擇性合成。相關成果發表於Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202013792）。

圖1. 一些含有茚滿酮或螺茚滿酮骨架的代表性天然產物和藥物

孔望清課題組簡介

課題組成立於2017年9月，自成立以來一直致力於廉價過渡金屬不對稱催化反應、串聯環化反應以及具有生物活性天然產物和藥物分子的高效合成研究。三年多來，課題組已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., ACS Catal., Chem. Sci., Org. Lett., Chem. Commun.等國際知名學術期刊發表論文十餘篇，多篇論文被Synfacts、有機化學等期刊作為亮點進行介紹，累計被引用2200餘次。

課題組主頁：http://wqkong.whu.edu.cn/

孔望清教授簡介

孔望清，武漢大學高等研究院教授，博士生導師。2006年至2011年在浙江大學攻讀博士學位，師從中國科學院院士麻生明教授。2011年至2014年加入瑞士蘇黎世大學（UZH），從事博士後研究工作，合作導師Cristina Nevado。2014年至2017年在瑞士洛桑聯邦理工大學（EPFL），從事博士後研究工作，合作導師是Jieping Zhu。他獲得的主要獎項包括：寶鋼優秀學生獎（2009），浙江省優秀畢業生（2011），蘇黎世大學博士後基金（2011），諾華製藥博士後獎學金（2012）。2017年全職加入武漢大學高等研究院，開展獨立科學研究工作。

前沿科研成果：鎳催化氫轉移環化高非對映選擇性合成茚滿酮和螺茚滿酮

使用過渡金屬催化鄰羰基芳基滷化物和炔烴的環化反應是構建茚滿酮骨架最直接方法之一。傳統方法通過鄰羰基芳基滷化物和炔烴的環化反應只能得到α,β-不飽和茚滿酮或茚醇產物，最終合成茚滿酮仍需進行額外的氧化/還原步驟。近年來發展的借氫催化（或稱氫轉移）策略，已成為構建C-C鍵的有力工具。受此啟發，作者使用鄰滷代芳基甲醛底物與炔烴在還原條件下進行反應，一步實現了茚滿酮的高非對映選擇性合成。近期，孔望清教授課題組還報導了兩個不對稱內炔烴的鎳催化區域選擇性還原偶聯，用於合成五取代的1,3-二烯（Chem. Sci., 2020, 11, 10204-10211）。該反應成功的關鍵是採用了可離去臨時導向基策略。在此基礎上，作者利用相同策略成功實現了鄰羰基芳基滷化物與不對稱炔烴環化反應中的區域選擇性調控。進一步地，作者將不對稱炔烴拓展至1,6-烯炔底物，通過多米諾環化反應合成了一系列螺茚滿酮吡咯烷衍生物。

圖2. 研究背景與反應設計（來源：Angewandte Chemie International Edition）

作者以鄰溴苯甲醛及二苯乙炔為底物，對反應條件進行了系統的優化（詳見SI）。反應以Ni(OAc)2·4H2O為催化劑，dppe為配體，鋅粉為還原劑，在NMP/HFIP（3/1）的混合溶劑中於100 oC下以88%的分離收率得到了單一構型的目標產物3aa。

接下來作者開始考察該反應的底物適應性（圖3）。首先作者嘗試了一系列對稱的雙芳基乙炔，反應能夠得到中等到不錯的產率。底物為具有可離去臨時導向基的不對稱炔烴時，反應也能夠以中等到良好的收率得到對應的目標產物，且具備高區域選擇性和高非對映選擇性。值得一提的是，裸露的羥基和氨基也可以良好兼容。鄰溴芳基甲醛部分能夠兼容芳基上不同位點的給電子或吸電子基團，雜環甲醛也能得到中等的產率。

圖3. 茚滿酮的合成（來源：Angewandte Chemie International Edition）

為了更加深入地了解該反應機理，作者設計並進行了一系列的機理實驗（圖4）。在標準條件下，反應僅進行12h後分別以69%和21%的產率得到了目標產物茚滿酮3aa和α,β-不飽和茚醇4aa。隨後4aa被投入反應，在標準條件下以62%的產率得到了3aa。這些結果表明，α,β-不飽和茚醇4aa是該反應的關鍵中間體。作者通過進一步的控制反應發現若不添加鎳催化劑，反應無法得到目標產物3aa，可見氫轉移過程中鎳催化劑是不可或缺的。用4ba進行反應，加入當量D2O後，反應以75%產率得到了在羰基α位87%氘代的產物3ba。作者還合成了羥基α位氫被氘代的α,β-不飽和茚醇4aa-[D]投入反應，以93%產率得到了羰基α和β位分別被60%和32%氘代的目標產物3aa。

作者還設計了交叉實驗，用以研究氫轉移過程是一個分子內還是分子間的過程。作者在反應中投入α,β-不飽和茚醇4aa-[D]和α,β-不飽和茚滿酮5ba的1:1混合物，同時觀測到了被氘代的產物3aa與3ba。這說明分子間的氫轉移是可行的。另外，作者合成了Ni-H物種(Cy3P)2NiHCl，將其與α,β-不飽和茚滿酮5ba進行當量反應成功以37%的產率得到目標產物3ba，這驗證了α,β-不飽和茚滿酮5ba也是反應的關鍵中間體的猜想，且反應過程中確有Ni-H物種生成。

圖4. 機理研究（來源：Angewandte Chemie International Edition）

基於以上實驗結果，作者提出了可能的反應機理（圖5）。若這一機理切實可行，那麼使用1,6-烯炔底物，通過分子內的氫轉移環化有望實現螺茚滿酮的合成。這一結構也存在於許多藥物活性分子中，具有相當的實用性和合成挑戰性。

圖5. 可能的反應機理及進一步的反應設計（來源：Angewandte Chemie International Edition）

按照這一反應設計思路，作者改進了反應條件（見SI），以1,6-烯炔為底物，成功以高非對映選擇性合成了螺茚滿酮吡咯烷衍生物（圖6）。炔烴端能兼容缺電子、富電子芳環或雜芳環，也可以是烷基取代或無取代。結構複雜的生物活性分子雌酮也能順利引入。烯烴部分可以是單取代端烯、1,1-二取代端烯或是三取代的十二元環內烯。至於鄰滷代芳基甲醛部分，相比於碘或氯，溴代物的反應活性更高。芳環上取代基的取代位點和電子效應不影響反應，使用羥基裸露的底物或噻吩甲醛也能夠得到中等的收率。

圖6. 螺茚滿酮吡咯烷的合成（來源：Angewandte Chemie International Edition）

該方法學的實用性在Pauciflorol F和Isopaucifloral F的簡明合成中得到了進一步體現（圖7）。 Pauciflorol F和Isopaucifloral F是衍生自白藜蘆醇的多酚天然產物，具有廣泛的生物活性，如抗氧化性、抗HIV、抗真菌、抗炎症、抗生性和抗癌活性。目前最有效的合成方法是Sarpong等人（Org. Lett. 2009, 11, 5450-5453）開發的鈀催化的Larock環化，其由二苯乙炔和溴苯甲醛通過三步反應合成Pauciflorol F。本文作者採用鎳催化的氫轉移環化策略，利用不對稱的二芳基乙炔1s與鄰溴芳香醛2n反應，得到了一對區域異構體3sn和3sn』，隨後使用文獻報導的去甲基化方法，便可以兩步實現Pauciflorol F和Isopaucifloral F的合成。

圖7. Pauciflorol F和Isopaucifloral F的簡明形式合成

總結：本工作發展了一種鎳催化不對稱炔烴和鄰溴芳香醛的借氫還原環化反應。該反應可以直接合成茚滿酮和螺茚滿酮吡咯烷衍生物，兼容多種官能團，產率較高，且具有出色的區域選擇性和非對映選擇性。初步的機理研究表明，鄰溴芳香醛和炔烴先通過環化反應形成α,β-不飽和茚醇中間體，隨後經過氫轉移過程得到茚滿酮或螺茚滿酮吡咯烷衍生物。

這一成果近期發表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202013792）。該論文由孔望清教授指導完成，作者為碩士研究生陳亞特、博士研究生丁正天以及碩士研究生王一鳴和劉文峰。該研究工作得到了國家自然科學基金和武漢大學的支持。