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導讀
氮雜芳環廣泛存在於天然產物、藥物分子、有機材料及配體中。通過選擇性碳氫鍵官能團化的方式對氮雜芳環進行後期修飾具有重要意義。在酸性和氧化條件下，自由基對氮雜芳環的加成反應，即Minisci反應，提供了一種很高效地合成烷基取代的氮雜芳環的方法。但Minisci反應往往需要過量的氧化劑和酸以及很高的溫度，這大大限制了底物的適用範圍。到目前為止Minisci反應中用於產生自由基的前體化合物主要包括羧酸、活化和未活化的烷烴、硼酸、亞磺酸鹽、滷代烴、醇、胺。但是使用自然界中廣泛存在且含量豐富的醛和酮作為烷基自由基來源的Minisci反應卻未有報導，其挑戰在於反應需要斷裂碳氧雙鍵並且羰基化合物與氮雜芳環的極性不匹配。近日，南開大學汪清民教授課題組在這一領域取得重大突破，他們將光催化條件下的質子遷移電子耦合（PCET）過程和生物體中的自旋中心遷移（SCS）過程結合起來，實現了由醛或酮作為烷基自由基等價體的Minisci碳氫鍵烷基化反應。該方法能夠對醫藥、農藥、天然產物和有機材料進行後期官能團化修飾，為新藥和新材料的研發提供了一種高效實用的方法。相關研究成果申請發明專利，並發表於Sci. Adv.2019,5: eaax9955.
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在有機化學領域，羰基化合物常常作為關鍵的合成子合成具有複雜結構的分子。羰基化合物參與的反應類型如:Grignard反應、Wittig反應、還原胺化反應等均是將羰基化合物作為碳正離子等價體的反應。通過極性反轉的方式也可以實現羰基化合物作為碳負離子等價體的反應。但羰基化合物脫氧作為烷基自由基等價體的反應卻從未實現（圖1A）。因此，將羰基化合物作為親核性的烷基自由基來參與有機化學反應無疑將豐富羰基化合物的反應性，使得其在合成中的應用更加廣泛。
生物體中進行著各種各樣的自由基反應，其中質子遷移電子耦合（PCET）是生物體中一種非常重要的活化醛和酮的過程。最近，Knowles課題組報導了一系列光催化的PCET過程實現醛和酮向羰遊基的轉化（圖1B）。脫氧核糖作為DNA的合成單元，是由核糖通過自由基脫氧過程合成的。該過程的關鍵一步在於羰遊基發生自旋中心遷移（SCS）脫去一分子水得到脫羥基的產物（圖1C）。
南開大學汪清民教授課題組在Minisci反應方面做了一系列開創性的工作（Sci. Adv.2019, 5:eaax9955；Chem. Sci.2019, 10,976;Org. Lett.2019, 21: 5728;Org. Lett.2018,20, 5661;Org. Chem. Front.2019,6, 2902;J. Org. Chem.2019,84,7532.）。考慮到光催化條件下的PCET過程和生物體中進行的SCS過程的高效性，南開大學汪清民教授課題組將光催化條件下的質子遷移電子耦合（PCET）過程和生物體中進行的自旋中心遷移（SCS）過程結合起來，通過PCET過程活化羰基得到羰遊基，羰遊基對氮雜芳環加成後再通過SCS過程斷裂C-O鍵來實現羰基化合物脫氧的Minisci反應（圖1D）。
圖1羰基化合物脫氧的Minisci反應
作者以4-羥基喹唑啉和丙酮(溶劑)作為反應底物，篩選了多種光催化劑和還原劑。當使用Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6（1 mol%）作為光催化劑，三-（三甲基矽基）矽烷（TTMS 2.0 equiv）作為還原劑，TFA作為質子源時反應能以96%的核磁收率得到目標產物12。隨後作者以環己酮為烷基化試劑對反應溶劑進行篩選，得到乙腈是最優的反應溶劑。作者進一步做了控制實驗，該反應在沒有光照、沒用光催化劑、沒有酸以及沒有還原劑的條件下均不能發生。值得注意的是，反應使用TTMS作為還原劑是非常重要的，因為常用的胺類還原劑會與TFA形成鹽，HEH還原劑會將氮雜環給還原得到氫化的產物（表1）。
表1：反應條件的篩選a
得到最優的反應條件後，作者首先對酮和醛的底物範圍進行考察，作者發現該反應對於酮和醛的適用範圍較廣且以中等到良好的收率得到目標產物(表2)。環狀和鏈狀的酮均能以中等到良好的收率得到目標產物（12-23），但是對於鏈狀酮來說，隨著碳鏈長度的增加，反應的產率逐漸降低。作者推測隨著碳鏈長度的增加，生成的羰遊基的位阻逐漸增加，這使得羰遊基對氮雜芳環的親核加成能力逐漸下降。該反應對於多種多樣的醛也同樣適用（24-37），而且鏈狀醛的產率比鏈狀酮要高，這是由於由醛形成的羰遊基（二級碳）比酮形成的羰遊基（三級碳）位阻要小。
隨後作者對氮雜芳環的底物適用範圍進行考察，該反應對於氮雜芳環的適用範圍較廣且以中等到良好的收率得到目標產物，反應發生在氮雜芳環上最缺電子的位置（表2）。作者首先對4-羥基喹唑啉類底物進行考察，無論是吸電子基取代還是供電子基取代的4-羥基喹唑啉均能夠以較好的收率得到目標產物（38-43）。一些常見的氮雜芳環如苯並噻唑、噠嗪、4-甲氧基喹啉等也能以中等的收率得到目標產物（44-49）。吡啶類底物同樣也能適用於該反應，4-苯基和叔丁基吡啶能以中等的收率得到C2位單烷基化的產物（50,51）。這是因為單烷基化的產物50和51由於親電性降低，很難進行雙烷基化反應。2,6-二甲基吡啶能以良好的收率得到C4位烷基化的目標產物（52）。
在藥物分子中引入小的官能團（甲基、乙基、異丙基、叔丁基等）對於藥物化學家研究這類藥物的性質具有重要的意義。為了展示這種方法的實用性，作者用該方法對一些常見的藥物和天然產物進行後期官能團化研究(表2)。例如，乙託貝特能夠以中等的收率得到得到吡啶環烷基化的產物53。甲吡酮是皮質醇生物合成的抑制劑，能夠以35%的收率選擇性得到單烷基化的產物54。米力農是磷酸二酯酶3的抑制劑和血管舒張劑，能夠以41%的收率得到烷基化產物55。抗組胺藥氯雷他定可在吡啶環C2位選擇性烷基化得到56。
表2反應底物範圍a
在探索了反應的底物適用範圍和反應的應用性後，作者對反應的機理進行研究（圖2）。從文獻中查得TTMS的氧化電勢為0.71V，而光催化劑Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6的氧化電位位1.21V，這說明三價的光催化劑Ir*3+能夠將TTMS氧化成TTMS+ ，同時得到強還原性的二價態光催化劑。猝滅實驗證明了TTMS能夠將光催化劑猝滅(圖2A)。當以57為烷基化試劑時，能夠以45%的收率得到叔丁基加成的產物58，這表明相應的羰遊基通過α裂解得到叔丁基自由基(圖2B)。當以59為烷基化試劑，能夠以16%的收率得到乙基自由基加成的產物39,這表明相應的羰遊基通過β裂解得到乙基自由基(圖2B)。在模板反應條件下，以60作為反應底物僅僅得到微量的產物40，這說明60不是反應中間體(圖2C)。在模板反應條件下，以62作為反應底物沒有檢測到產物13生成，這說明62不是反應中間體(圖2C)。在模板反應條件下，不加羰基化合物，沒有檢測到65的生成，這說明光催化劑不能將8還原(圖2C)。在模板反應條件下，以66作為反應底物，能夠以92%的收率得到產物12，這說明64是反應中間體。作者推測64被光催化劑還原得到中間體10，中間體10發生SCS脫去一分子水得到脫羥基的中間體11，11從溶劑中攫取一個氫原子得到最終產物12(圖2C)。當用氘代丙酮作為反應溶劑時，以96%的收率得到苄位上氘的產物，這說明11從溶劑丙酮中攫取一個氫原子得到最終產物12(圖2D)。
圖2機理實驗
基於機理實驗和相關文獻報導，作者提出了如下的反應機理（圖3）。在光照條件下，光催化劑被激發，激發態的三價光催化劑將三-（三甲基矽基）矽烷（TTMS）氧化成TTMS+ ，同時得到強還原性的二價態光催化劑。在酸性條件下，二價態的光催化劑與羰基化合物6發生PCET過程完成整個光催化的循環，同時得到羰遊基7，親核性的羰遊基7對氮雜芳環加成得到反應中間體9。反應中間體9的氮α位脫去質子得到中間體10，中間體10發生SCS脫去一分子水得到脫羥基的中間體11。11從溶劑中攫取一個氫原子得到最終產物12。
圖3提出的反應機理
總結：汪清民教授課題組將光催化條件下的質子遷移電子耦合（PCET）過程和生物體中進行的自旋中心遷移（SCS）過程結合起來，通過PCET過程活化羰基得到羰遊基，羰遊基對氮雜芳環加成後再通過SCS過程斷裂C-O鍵來實現羰基化合物脫氧的Minisci反應。高的反應效率、溫和的反應條件、廣泛的底物適用範圍和良好的官能團兼容性使得該反應特別適用於對複雜的含氮藥物和天然產物進行後期官能團化修飾。這也是首例將羰基化合物作為烷基自由基等價體的反應。
文章連結：https://advances.sciencemag.org/content/5/10/eaax9955
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