南開大學汪清民課題組：2-雜芳環聯苯骨架的高效構築

導語

聯芳基骨架結構廣泛存在於醫藥和農藥分子中，如何高效地合成這類分子一直是化學家致力於解決的問題。採用傳統金屬偶聯的方法合成這類化合物需要預先對底物進行預官能團化，但是該策略步驟較長，原子經濟性較差。近日，南開大學汪清民教授課題組發展了鈷催化的C-H/C-H交叉偶聯反應，可以高效構築2-雜芳環聯苯類化合物，並且研究了該類化合物的抗菌活性，相關研究成果發表於Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03551）。

汪清民課題組簡介

南開大學汪清民課題組隸屬於南開大學元素有機化學國家重點實驗室和化學學院及天津化學化工協同創新中心。目前課題組擁有老師和研究生20多人。課題組目前開展生態農藥和藥物創製以及有機化學研究。先後在J. Agric. Food Chem.、Pest Manag. Sci.、Sci Adv.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Green Chem.、Arthritis & Rheumatism、J. Med. Chem.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Adv. Synth. Catal.、Chem. Eur. J.等雜誌上發表論文200餘篇。培養畢業了23名博士生和45名碩士生，畢業研究生獲得了全國優秀博士學位論文提名獎、天津市優秀博士學位論文、南開大學優秀博士學位論文、南開大學優秀碩士學位論文和國家獎學金。

前沿科研成果：2-雜芳環聯苯骨架的高效構築

聯芳基骨架廣泛存在於農藥、 醫藥和材料分子中。在農藥中，含有聯芳基骨架的啶醯菌胺、氟唑菌醯胺、聯苯吡菌胺是具有廣譜殺菌效果的殺菌劑。常用的殺蟲劑聯苯菊酯也含有聯芳基的骨架。不僅農藥分子中含有聯芳基骨架，許多醫藥分子中也含有聯芳基骨架。例如具有抗癌活性的Nataoxazoler、UK1、AJI 9561等；具有抗菌活性的A-33853；具有抗炎活性的COX-2抑制劑等（圖 一）。所以，發展高效高選擇性構築聯芳基化合物的方法對於新藥物的開發和創製具有非常重要的意義。先前報導的合成這類化合物的方法主要是傳統的Suzuki等偶聯反應，但是這些方法都需要對底物的C-H鍵進行預官能團化，合成步驟較長，原子經濟性較差。最高效的合成聯芳骨架化合物的方法是C-H/C-H偶聯反應。

由於鈷的價格低廉，催化性能特殊，近年來，鈷催化的C-H鍵官能團化反應得到了長足發展，利用鈷催化的C-H活化策略可實現碳碳以及碳雜鍵的構築。遊勁松課題組報導了一例鈷催化的芳雜環與苯甲醯胺類底物的交叉偶聯反應，該反應啟發作者使用鈷催化的C-H/C-H交叉偶聯反應實現聯苯骨架引入芳雜化。

圖 一. 含有聯芳基結構的農藥和藥物分子（來源：Organic Letters）

作者選用帶有導向基吡啶醯胺的底物1a為模板底物，苯並噁唑為代表芳雜環，在醋酸鈷為催化劑，碳酸銀為氧化劑，特戊酸鈉為鹼的條件下，甲苯作為溶劑，120攝氏度，反應24小時可以26%的收率得到目標產物（entry 1），隨後作者繼續優化了氧化劑當量，反應溫度以及反應時間分別為3當量的氧化銀，135攝氏度，40小時。由於反應的溶劑以及鹼對反應收率影響較大，作者又對反應的溶劑進行了篩選：質子性溶劑基本都得不到目標產物，苯類溶劑中氟苯的效果最好（entry 7, 60%）。增大反應的濃度可以稍微提高反應的收率（entry 8）。隨後，作者確定了鹼的當量為0.5當量，並對鹼的類型進行了篩選，帶有長烷基鏈的油酸鈉給出了最好的結果（entry 13, 76%核磁收率, 71%的分類收率）。作者也對導向基進行了篩選，遺憾的是取代的吡啶醯胺導向基都沒有得到更好的結果。

表 1 反應條件的篩選（來源：Organic Letters）

篩選出了反應的最優條件，作者繼續對該反應的底物適用性進行探索。首先，作者對該反應的聯芳基底物進行拓展(圖二)。當改變苯環R2上的取代基的時候，該反應的收率主要受取代基的電子效應的影響：當取代基為滷素（3b-3c）或者不同位置取代的給電子基的甲氧基（3d-3e）時，該反應都能給出中等到良好的收率（50 %-67 %）；當取代基為吸電子基團（酯基，三氟甲基，三取代氟）時，該反應的收率急劇下降，只有16%-31%。可能由於苯環上的吸電子效應使得C-H活化步驟變得比較困難。當苯環變為噻吩這一雜環（3i-3j）時，該反應也可以給出不錯的收率（72 %, 71 %）。隨後改變了R1時，取代基對於反應的收率基本沒有影響，都可以給出中等偏上的收率，無論取代基是給電子基還是吸電子基或是電中性的滷素時，反應的收率在53%-70%之間。作者同時合成了帶有COX-2抑制劑相同取代基的底物，應用該反應也可以73%的收率得到交叉偶聯產物，說明該方法具有構建該類化合物的巨大潛力。

圖 二. 聯苯底物的拓展（來源：Organic Letters）

拓展了聯芳基的底物，作者繼續探索該反應對於芳雜環的兼容性（圖 三）。無論是5位取代的苯並噁唑和6位取代的苯並噁唑都能獲得很好的收率（4a 65%, 4b, 68 %）。5氯和5溴取代的苯並噁唑分別以68%和54%的收率得到交叉偶聯的產物。在標準反應條件下，不僅是取代的苯並噁唑可以得到目標產物，苯並噻唑類芳雜環也可以實現交叉偶聯反應（4e-4g）。同時，取代的噁唑對於該反應也是適用的：例如5-噁唑羧酸乙酯（4h），5-甲基-噁唑羧酸乙酯（4i）都可以良好的收率（59%-68%）順利得到目標產物。5-苯基-噁唑羧酸乙酯（4j-4l）可作為交叉偶聯反應的芳雜環合成子，反應收率為55%-62%。同時，芳環上的取代基無論是給電子基（甲氧基）還是吸電子基（三氟甲基）都對反應結果沒有明顯影響。最後，作者探索了取代的噻唑（例如5-甲基4-噻唑羧酸乙酯）的反應效果，該反應以57%的收率得到目標產物，目標產物的結構也通過單晶衍射進行了確認。

圖 三. 雜芳環底物的拓展（來源：Organic Letters）

為了驗證該方法的適用性，作者將吡啶醯胺導向基使用傳統的鹼水解的方法脫除得到游離的氨基，可以用於後期衍生化。作者將3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-醯胺通過親核取代反應引入到2-雜芳基聯苯骨架中，來探索雜芳環的引入是否能提高抗菌活性。作者對合成的化合物6a、6b、6c以及對照化合物6和市售殺菌劑bixafen進行了殺菌活性研究，發現化合物6b和6c對於小麥赤黴的殺菌活性要優於6，甚至6c對於小麥赤黴的抑制效果要好於市售的bixafen。同時，6a、6b、6c對於蘋果輪紋的抑制效果要優於對照化合物6，6a的效果要優於bixafen。同時，帶有芳雜環的6a、6b、6c對於小麥紋枯，玉米小斑，西瓜炭疽的抑制效果也要優於對照化合物6。

圖 四. 導向基的脫除及衍生化合物的抗菌活性（來源：Organic Letters）

為了更加深刻地理解該反應，作者對該反應的機理進行了探索，首先將20個當量的氘代醋酸與底物1a在標準的反應條件下反應24小時，發現反應後的1a基本沒有氘代。同時，作者選用氘代底物1a-d與20個當量的醋酸反應24小時後，反應後的原料1a-d也沒有發生氫氘交換反應。該反應說明該反應中C-H鍵活化步驟是不可逆的。

為了探究C-H鍵活化是否為反應的決速步驟，作者通過底物1a和氘代底物1a-d反應的競爭實驗進行研究。氘代動力學實驗表明氘代產物和未氘代產物的比例為0.4: 0.6，可以算出該競爭反應的動力學常數為1.5，說明C-H鍵活化步驟不是反應的決速步驟。

為了探索反應中所涉及的鈷中間體，作者嘗試合成鈷的中間體來佐證該反應的機理。作者將等當量的醋酸鈷和底物1a，兩個當量的氧化劑過硫酸鉀，一個當量的特戊酸鈉加入到三氟乙醇中，在氮氣保護下，在70攝氏度條件下反應36小時後，分離純化得到了配合物CP I和CP II。作者使用核磁和高分辨質譜檢測確定了中間體配合物CP I和CP II的結構。作者將CP I和CP II作為催化劑加入到反應體系中，在標準條件反應條件下分別以41 %和78 %的核磁收率得到目標產物，該結果證明配合物CP I和CP II都是反應過程中的中間體。

圖 五. 機理實驗研究（來源：Organic Letters）

基於以上的機理實驗，作者提出了該反應的可能機理：首先二價鈷與底物1a配位，形成二價鈷的中間體I，在碳酸銀的存在下，將二價鈷的中間體氧化到三價鈷中間體II，三價鈷的中間體在油酸鈉的作用下進行金屬去質子金屬化得到C-H活化中間體III。苯並噁唑在碳酸銀的幫助下加成到III上，得到中間體IV，IV還原消除得到目標產物，同時生成的一價鈷催化劑然後被碳酸銀氧化到二價，然後二價鈷進入下一個催化循環。

圖 六. 可能的反應機理（來源：Organic Letters）

總結：作者報導了鈷催化的吡啶醯胺導向的聯芳基底物與芳雜環類化合物的氧化脫氫偶聯反應。該反應具有廣泛的底物適用性及官能團兼容性。反應中引入的導向基很容易脫除並繼續衍生化。作者通過抗菌活性研究證明芳雜環的引入可以提高聯苯類化合物對於特定菌種的抑制活性。

本篇工作通訊作者為南開大學的汪清民教授。南開大學博士研究生王欣謀為該論文的第一作者，南開大學副教授劉玉秀博士和副研究員宋紅健博士、碩士研究生陳育明對該工作的順利進行也做出了重要貢獻。上述研究工作得到了國家自然科學基金（21732002, 21672117）的資助。