常州大學李劍課題組新成果：實現1,3,4-惡二唑骨架的合成

導語

1,3,4-惡二唑骨架（1,3,4-Oxadiazoles）是一類重要的雜環化合物，因其良好的生物和藥理活性廣泛地存在於藥物分子中。儘管人們已經開發出一些1,3,4-惡二唑骨架的方法，但是這些方法通常需要使用金屬催化劑、外部氧化劑以及其他苛刻的反應條件。近日，常州大學李劍課題組通過光氧化還原反應進行脫羧環化，成功地在室溫下一步法合成了2,5-二取代-1,3,4-惡二唑衍生物，相關成果在線發表於Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03663） 。

李劍副教授簡介

李劍，博士，副教授，常州大學藥學院副院長。2010 年在南京大學獲博士學位，主要研究方向：高價碘試劑的研究；過渡金屬催化反應研究。李劍副教授主持和參加多項國家自然科學基金以及江蘇省自然科學基金青年基金項目研究課題，在過去幾年的工作中，主要對高價碘試劑和金催化反應進行了深入的研究，迄今在包括Org. Lett., Adv. Synth. Catal., J. Org. Chem., Chem. Commun.等國際SCI期刊上發表30餘篇研究論文，得到國內外同行的關注的引用。

前沿科研成果：重氮高價碘試劑參與的脫羧環化反應實現1,3,4-惡二唑骨架的合成

1,3,4-惡二唑特別是2,5-二取代-1,3,4-惡二唑骨架由於良好的生物和藥理活性，是一類在天然產物、藥物分子以及有機合成中常見的砌塊。因此，發展1,3,4-惡二唑骨架的合成方法一直是化學界研究熱點。受Suero課題組利用高價碘試劑在光催化下產生自由基的工作啟發，以及前期在高價碘試劑方面的工作（Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 1283；J. Org. Chem. 2017, 82, 11084；Adv. Syn. Catal. 2018, 360, 1617），李劍團隊通過重氮高價碘試劑參與的光催化脫羧環化，經過苯甲醯自由基與重氮自由基的結合，溫和高效地合成了一系列2,5-二取代-1,3,4-惡二唑衍生物，並通過X-單晶衍射對其結構進行了確證。該方法不需要使用金屬催化劑、產率高，底物普適性廣，大大拓寬了1,3,4-惡二唑合成的底物範圍，反應可以放大至克級規模（圖1）。

圖1 高價碘試劑參與的光催化脫羧環化反應的底物範圍（來源：Org. Lett.）

隨後，課題組對反應的實用性進行了研究。得到的1,3,4-惡二唑產物可以與伯胺、仲胺反應，一步法得到1,3,4-惡二唑醯胺衍生物（圖2），此方法可以用於MCHr1拮抗劑AZD1979等藥物分子的合成。

圖2 底物的應用性研究（來源：Org. Lett.）

緊接著，作者對反應機理進行了初步的研究。通過自由基淬滅反應以及避光反應，初步證明了反應涉及到自由基過程。基於大量的文獻調研以及機理實驗，作者提出了可能的反應機理。反應過程中利用了高價碘試劑的氧化性完成了催化劑的催化循環，產生的兩種自由基偶聯後進行分子內環化進而得到最終產物（圖3）。

圖3 可能的反應機理（來源：Org. Lett.）

總結：作者報導了重氮高價碘試劑與a-酮酸在光催化下的加成環化反應，通過自由基反應機制可以簡潔高效地合成一系列2,5-二取代-1,3,4-惡二唑骨架。該方法同時還具有反應條件簡單溫和、步驟經濟等優點，也為C-N / C-O鍵的構築提供了新的路徑。相關研究成果發表於Organic Letter（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03663）。研究工作實驗部分由課題組的碩士陸雪陳完成。上述研究工作得到了國家自然科學基金和江蘇省綠色催化材料與技術重點實驗室的資助。