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導讀
近日，中國藥科大學竇曉巍課題組開發了一種由催化劑控制的二亞芳基丙酮和有機硼酸多樣性合成螺色滿的方法，用於合成手性4,4'-二取代的2,2'-螺雙色滿和4-取代的螺色滿-2,2'-色烯（Scheme 1c），該成果發表於ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.9b05577）。
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螺縮酮是天然產物、藥物和功能分子中重要的結構片段。目前，化學家們已經開發了諸如分子內螺縮酮化和多組分串聯反應等方法構建多種螺縮酮，但仍缺乏用於製備雙苯環並[6,6]-螺縮酮（或螺雙色滿即螺雙苯並二氫吡喃）的方法，而後者是許多生物活性天然產物的母核（如xerucitrinic acid A和B）。此外，已經開發了多種基於螺雙色滿結構的手性配體（Scheme 1a）用於較難的不對稱轉化。鑑於螺雙色滿的重要性，需要開發其新的合成方法，特別是不對稱合成和多樣性合成。
丁奎嶺課題組報導了手性芳香螺縮酮化合物的催化不對稱合成，並通過銥催化的不對稱加氫/螺縮酮化反應合成了一系列手性3,3'-環烷烴稠合2,2'-螺雙色滿。此後，芳香螺縮酮的不對稱合成取得了很大進展，但螺雙色滿的不對稱合成滯後。在其研究中，含α,α'-手性中心的手性酚酮被認為是關鍵中間體，易在IrIII催化劑存在下發生螺環化。受此啟發，中國藥科大學竇曉巍課題組設想是否可以利用含β,β'-手性中心的手性酚酮進行螺雙色滿的不對稱合成（Scheme 1b）。近日，該課題組開發了一種由催化劑控制的二亞芳基丙酮和有機硼酸多樣性合成螺色滿的方法，用於合成手性4,4'-二取代的2,2'-螺雙色滿和4-取代的螺色滿-2,2'-色烯（Scheme 1c），該成果發表於ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.9b05577）。
（圖片來源：ACS Catal.）
首先，作者需要解決手性酚酮的催化不對稱合成。最近，作者開發了一種通過銠催化的共軛加成進行的手性酚的不對稱合成方法，並且還實現了銠催化的雙重不對稱共軛加成。因此，作者考慮在銠催化下合成手性酚酮。在最佳條件下，當用手性二烯L配位的銠催化劑（1 mol% Rh，toluene/H2O，80 ℃）時，二(2-羥基亞芳基)丙酮1a與芳基硼酸2a反應得到手性酚酮(S,S)-3a（99%，d.r.>20:1，ee >99%，Scheme 2）。
（圖片來源：ACS Catal.）
隨後，作者利用(S,S)-3a的螺縮酮化考察了反應條件（Table 1）。在高溫下，IrIII催化劑可以促進螺縮酮化，但非對映異構體控制效果較差。此外，廉價的有機酸（如對甲苯磺酸和TMSCl）也可以促進螺縮酮化，並且過量的TMSCl有利於更好的產率和非對映體控制，其中1,2-二氯乙烷（DCE）為最佳溶劑。最後，在DCE作為溶劑以及TMSCl催化下，以99%的收率得到螺環4a（d.r.=19:1，ee >99%）。
（圖片來源：ACS Catal.）
在確定了銠催化的不對稱共軛加成和螺縮酮化的最佳反應條件後，作者對該方法的適用性進行了研究（Scheme 3）。通過改變芳基硼酸，可以得到一系列溴化螺雙色滿；含不同取代基的二(2-羥基亞芳基)丙酮也是合適的底物。芳基硼酸具有廣泛的適用範圍，例如含給電子、吸電子和滷素取代基的芳基硼酸以及雜芳基硼酸。此外，螺縮酮4a的結構和絕對構型通過單晶X-射線衍射確證。
（圖片來源：ACS Catal.）
為了實現「一鍋」法合成，作者嘗試在酸存在下進行銠催化的加成反應。已知銠催化的加成反應與酸性條件不相容，所以並未得到目標產物，但意外得到螺色滿-2,2'-色烯產物。在鹽酸存在下，二亞芳基丙酮1b和芳基硼酸2a反應以高收率和優異的非對映選擇性得到4-芳基螺色滿-2,2'-色烯6a（Table 2）。當用過量的芳基硼酸進行反應時，僅產生單芳基化產物。通過進一步研究發現，酸催化劑對反應必不可少，其中HCl最佳。此外，溶劑的選擇對反應也很重要，並且氯化溶劑效果更好。
（圖片來源：ACS Catal.）
接下來，作者探討了螺色滿-2,2'-色烯合成的範圍（Scheme 4）。含取代基的苯基硼酸、富電子的雜芳基硼酸和烯基硼酸均是合適的底物；二亞芳基丙酮底物上可以含有不同取代基。此外，產物6a的結構和相對構型通過單晶X-射線衍射確證。
（圖片來源：ACS Catal.）
此外，作者利用螺縮酮4e和6a的克級規模合成證明了該方法的實用性（Scheme 5a）。除了用二(2-羥基亞芳基)丙酮作為底物之外，簡單的二亞芳基丙酮和2-羥基取代芳基硼酸的組合也可以參與反應（Scheme 5b），除了開發對映體配體L或使用其他手性二烯配體之外，該組合提供了一種製備對映體螺縮酮的替代方法。螺縮酮4e可以轉化為雙膦化合物5（Scheme 5c），其結構和絕對構型通過單晶X-射線衍射確證，並發現其結構與SPANphos和SKP類似，或許可以用於不對稱催化中。
（圖片來源：ACS Catal.）
最後，作者通過對照實驗進一步研究了酸催化的螺色滿化合物的合成機理（Scheme 6-1）。實驗發現，1b的二(2-羥基)取代對反應至關重要，將其中一個或兩個去除後，未發生反應。進一步研究發現：在標準條件下，1b發生螺縮酮化得到螺雙色烯7a後，會進一步與2a發生芳基化。前面實驗發現酸對該反應必不可少，但對照實驗表明酸對芳基化步驟並非必需的。綜上所述，這些發現為酸催化的螺雙色烯的形成/後續無催化劑下共軛芳基化的反應機理提供了依據。螺雙色烯7a發生芳基化的可能機理為：螺雙色烯7a經異裂開環形成I，其與芳基硼酸形成硼酸酯中間體II，再經分子內芳基遷移、水解和環化形成芳基化產物6a。由於缺乏形成I-型中間體的驅動力，6a無法進行二次芳基化。另一方面，銠催化劑可以有效催化二亞芳基丙酮的雙重不對稱共軛芳基化得到含β,β'-手性中心的手性酚酮，後者在TMSCl存在下進行分子內螺縮酮化得到螺雙色滿（Scheme 6-2）。
（圖片來源：ACS Catal.）
總結：中國藥科大竇曉巍課題組開發了一種新的催化劑控制的螺色滿（即螺苯並二氫吡喃）的合成方法，利用易得的二亞芳基丙酮和有機硼酸分別在銠催化和酸催化下實現了手性2,2'-螺雙色滿和螺色滿-2,2'-色烯的化學多樣性合成，從而為這兩類重要化學結構提供了一種通用的合成方法。
撰稿人：爽爽的朝陽
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