芳烴氟化,使命「鉍」達:《科學》首次報導鉍催化芳基硼酸酯的氟化...

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芳香烴氟化可追溯至1927年發展的Balz-Schiemann反應。該反應以四氟硼酸重氮芳香烴鹽作為原料，在加熱的條件下可消除氮氣形成芳基碳正離子Ar+，隨後Ar+從BF4-攫取一個F-，最終得到氟代芳香烴產物。不過，Balz-Schiemann反應僅對富電子芳香烴具有較好的適用性，貧電子芳香烴作為底物時收率較低，並且合成過程中涉及強酸、加熱等較為苛刻的反應條件，官能團兼容性較差，僅可用於構建結構簡單的氟代芳香烴。另外，四氟硼酸重氮芳香烴鹽在合成及參與反應時還具有一定的爆炸風險。隨後人們對這種方法進行改良，自上世紀六七十年代實現工業化生產以來，合成工藝日趨完善，目前已成為大規模獲取氟代芳香烴的重要方法。儘管如此，其底物的適用範圍仍舊存在很大的限制。

▲Balz-Schiemann反應

過渡金屬催化芳基C-F鍵的形成反應近年來也得到的迅猛的發展。早期人們實現了Pd、Ag、Cu等常見過渡金屬催化劑參與的催化過程，隨著這一領域研究的逐步深入，此後又相繼將其拓展至其他廉價豐富的第一行過渡金屬（如Mn、Fe、Co、Ni等）催化劑。相比於傳統的芳香親核氟化、芳香親電氟化過程，這類反應可通過降低其活化能加速反應進行，反應條件更加溫和，不僅可用於合成多種不同簡單結構的氟代芳香烴分子，還能實現天然產物及複雜藥物分子的後期氟化修飾，底物的適用性得到明顯的改善。

最近，德國馬克思·普朗克煤炭研究所（Max-Planck-Institut fu r Kohlenforschung）的Josep Cornella教授團隊設計了一種雙陰離子型二苯基亞碸亞胺配體配位的Bi(III)催化劑，可通過過渡金屬催化的方式進行轉金屬化、氧化加成及還原消除等反應過程，首次實現了Bi催化芳基硼酸酯的氟化。相關工作發表在頂級學術期刊Science上。

▲圖片來源：參考資料[1]

無論哪種策略，其中均涉及過渡金屬中心氧化態的變化。從原子結構來看，過渡金屬原子的次外層存在電子未充滿的d軌道（或倒數第3層存在電子未充滿的f軌道），通常存在多種氧化態，因而可通過氧化加成/還原消除過程活化並構建特定的化學鍵，其間過渡金屬中心的氧化態在n和n+2之間靈活轉換。

▲過渡金屬催化的反應及主族元素參與的氧化加成過程（圖片來源：參考資料[2]）

受此啟發，人們還發展了其他主族元素（p區元素）參與的催化過程，其可表現出與過渡金屬元素相似的氧化還原催化活性。例如：P存在P(III)與P(V)兩種氧化態，美國賓夕法尼亞州立大學（The Pennsylvania State University）的Alexander T. Radosevich教授團隊利用ONO鉗型配體鍵連的P(III)化合物實現了偶氮化合物的催化氫化，反應以H3NBH3作為氫來源，與P(III)化合物作用形成雙氫化P(V)物種，由此構成P(III)/P(V)催化循環。該催化體系還能用於硝基芳香烴的分子內還原胺化等過程。I(III)試劑具有一定的氧化性，人們以mCPBA作為助氧化劑，通過I(III)/I(I)的催化循環過程完成了酚類化合物的氧化去芳構化。

▲P(III)/P(V)催化循環實現偶氮化合物的催化氫化（圖片來源：參考資料[2]）

上述P(III)催化偶氮化合物的氫化反應便涉及H2對P中心的氧化加成。迄今為止，人們已發現部分包含B(I)、Al(I)、Ga(I)、Si(II)、Ge(II)及Sn(II)等主族元素的化合物同樣可活化H2，具有類似的反應活性。此外，受阻Lewis酸鹼對（FLP）同時具有Lewis酸性的B原子中心與Lewis鹼性的P原子中心，也可用於活化H2、CO2等小分子，目前成為該類分子催化活化領域的研究熱點。與此相反，一些主族金屬（如Sn(IV)、Sb(III)、Bi(III)）氫化物則可還原消除產生H2。如2010年，捷克帕爾杜比採大學（University of Pardubice）的Libor Dostál博士等人設計了NCN鉗型配體配位的二氯化銻（LSbCl2）與二氯化鉍（LBiCl2）配合物，這兩種配合物在K[iBu3BH]的還原作用下形成相應的LSbH2或LBiH2，雙氫化物種十分不穩定，迅速分解釋放出H2，並分別形成Sb(I)與Bi(I)物種。其中配體空間位阻的大小對配合物能否形成具有重要的影響，位阻較小時N原子無法對金屬中心進行有效配位。儘管取得了以上進展，但利用主族元素的氧化還原特性實現C-C鍵偶聯、C-X鍵偶聯等其他更為複雜的反應的工作鮮有報導。

▲雙氫化Sb(III)、Bi(III)還原消除產生H2（圖片來源：參考資料[2]）

基於Alexander T. Radosevich教授與Libor Dostál博士前期的工作，2019年，Josep Cornella教授研究團隊發現，NCN鉗型配體配位的Bi(I)可在H3NBH3的作用下發生雙氫化，形成Bi(III)活性物種，進而用於偶氮化合物的氫化，Bi(I)配合物的催化劑負載量僅為1 mol%。

▲Bi(I)/Bi(III)催化循環實現偶氮化合物的催化氫化（圖片來源：參考資料[2]）

人們在以往的研究中還發現，Bi催化體系同樣可用於C-H鍵活化、羰基化等其他反應，但絕大多數基於Bi活性物種的Lewis酸性而建立，很少涉及其氧化態的變化。為此，作者設想從芳基硼酸出發，尋找一種有效的Bi催化劑，可通過過渡金屬催化的方式完成芳香烴氟化，其間涉及芳基硼酸與Bi催化劑的轉金屬化、在氧化劑/氟化試劑的作用下發生氧化加成形成高氧化態Bi中間體及還原消除得到氟代芳香烴等過程。

▲Bi(III)/Bi(V)催化循環實現芳香烴氟化的設想（圖片來源：參考資料[1]）

根據以往的經驗，選擇合適的配體對催化過程具有至關重要的影響。他們首先設計了一種三齒螯合的雙陰離子型二苯基碸配位的Bi(III)配合物1，二苯基碸的兩個鄰位碳原子與Bi(III)金屬中心鍵連，碸基的其中一個氧原子又對Bi(III)具有弱配位作用。這樣的剛性骨架結構可有效控制催化過程中Bi(V)活性中間體的空間結構，提高其穩定性，確保催化循環順利完成。而鄰位的碸基具有一定的吸電子的特性，可增強Bi(V)金屬中心的親電性，促進轉金屬化與還原消除過程。

▲設計思路與概念驗證（圖片來源：參考資料[1]）

隨後他們將1與XeF2混合製得Bi(V)氟化物2。2具有對稱的二聚體結構，每個Bi(V)金屬中心均採取扭曲的八面體構型的配位方式，其中兩個F原子分別與兩個Bi(V)橋連，另外兩個F原子與Bi(V)末端鍵連，碸基的其中一個O原子對Bi(V)存在弱配位作用。該配合物加熱至110 ℃能以45%的中等收率得到氟苯。作者認為對碸基進行適當修飾可改變其電子特性，進一步提高Bi(V)的親電性，促進還原消除過程，當使用N-三氟甲基亞碸亞氨基修飾的配體參與反應時，能以94%的優秀收率得到目標產物。

有了以上基礎，他們進一步嘗試設計完整的催化循環過程。反應在化學計量四氟硼酸鉍鹽26或氯化鉍29存在的條件下，以KF作為活化劑，苯硼酸及多種苯硼酸酯均可順利發生轉金屬化形成苯基鉍活性中間體5。最終他們選擇26作為Bi催化劑，NaF作為活化劑，親電氟化試劑1-氟-2,6-二氯吡啶四氟硼酸鹽27作為氧化劑與氟來源，芳基硼酸頻哪醇酯可在90 ℃下順利轉化為相應的氟化產物。

▲完整催化循環的設計（圖片來源：參考資料[1]）

與此同時，他們還通過動力學分析探究了二氟化Bi(V)活性中間體發生還原消除的反應驅動力，推測體系中存在Bi(V)中間體14與相應陽離子物種14-cation的化學平衡，14-cation更容易發生還原消除。為了進一步證實這種陽離子中間體的存在，作者還進一步設計了核磁共振波譜與高分辨質譜分析實驗加以驗證。

▲機理探究實驗（圖片來源：參考資料[1]）

Josep Cornella教授的工作表明，主族金屬元素Bi也可通過氧化態靈活轉換的方式，以類似過渡金屬催化的途徑實現催化反應。儘管該方法的底物適用範圍相對受限，但對發展其他主族元素參與的催化反應具有重要的指導意義。

題圖來源：Pixabay

參考資料

[1] Oriol Planas et al., (2020). Fluorination of arylboronic esters enabled by bismuth redox catalysis. Science, DOI: 10.1126/science.aaz2258

[2] Daniel Janssen-Müller et al., (2020). Transition-Metal-Like Catalysis with a Main-Group Element: Bismuth-Catalyzed C-F Coupling of Aryl Boronic Esters. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201914729