江蘇師範大學石楓課題組Angew

江蘇師範大學石楓課題組Angew：有機小分子協同催化下硝酮與2-吲哚甲醇的區域、對映選擇性(3+3)環加成反應

本文來自微信公眾號：X-MOLNews

導語：

硝酮是一類應用非常廣泛的三元合成砌塊，其參與的催化不對稱(3+n)環加成反應是合成手性雜環化合物的重要方法。然而，有機小分子催化下硝酮參與的不對稱(3+3)環加成反應仍然是一個未知的研究領域。近日，江蘇師範大學石楓課題組採用了一種新型的有機小分子協同催化策略——手性磷酸與六氟異丙醇的協同催化策略，實現了硝酮與2-吲哚甲醇的區域選擇性和對映選擇性(3+3)環加成反應。相關論文發表於Angew. Chem. Int. Ed.。

硝酮是一類應用非常廣泛的三元合成砌塊，其參與的催化不對稱(3+n)環加成反應是合成手性雜環化合物的重要方法（圖1）。其中，硝酮參與的催化不對稱(3+2)環加成反應已經發展地較為成熟，但是大多數反應需要在金屬催化下才能實現，僅有少數反應能夠在有機小分子催化下實現（圖1a）。與之相比，硝酮參與的催化不對稱(3+3)、(3+4)環加成反應近幾年也得到了快速發展，但都是在金屬催化下實現的（圖1b-1c）。值得注意的是，硝酮參與的催化不對稱(3+3)環加成反應是對映選擇性構建六元雜環骨架的重要方法。目前已發展的與硝酮進行催化不對稱(3+3)環加成反應的合成砌塊主要包括：環丙烷衍生物、三亞甲基甲烷衍生物、乙烯基偶氮乙酸酯以及烯基金物種等。雖然有了這些研究進展，但是有機小分子催化下硝酮參與的不對稱(3+3)環加成反應仍然是一個未知的領域，亟需發展。這一領域主要有以下三個難題需要解決（圖1d）：（1）硝酮難以被有機小分子催化劑活化；（2）缺乏既能夠被有機小分子活化，又能和硝酮發生不對稱(3+3)環加成反應的合成砌塊；（3）缺乏合適的有機小分子催化策略，用於控制(3+3)環加成的反應性和對映選擇性。因此，實現有機小分子催化下硝酮參與的不對稱(3+3)環加成反應非常具有挑戰性。

圖1. 硝酮參與的催化不對稱環加成反應的概況

江蘇師範大學石楓課題組基於對吲哚甲醇化學的理解（工作小結: J. Org. Chem., 2017,82, 7695; Acc. Chem. Res., 2020, 53, 425; 代表性工作: Angew. Chem. Int. Ed.,2017, 56, 116; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 8703; Angew. Chem. Int. Ed.,2019, 58, 3014; Chin. J. Chem., 2020, 38, 543），設想2-吲哚甲醇是否可以作為三元合成砌塊，實現有機小分子催化下硝酮參與的不對稱(3+3)環加成反應。近年來，2-吲哚甲醇由於其C3位特殊的親電性，其參與的催化不對稱C3親電取代反應和環加成反應發展地十分迅速（圖2a）。然而，2-吲哚甲醇C3位的親核性反應卻幾乎沒有報導。目前，僅有一例手性磷酸催化下2-吲哚甲醇C3親核性(4+3)環加成反應（圖2b），2-吲哚甲醇參與的其他類型C3親核性反應仍有待開發。在該類反應中，存在一些挑戰性問題（圖2c），例如：如何調控2-吲哚甲醇C3位的親核性和親電性？如何控制2-吲哚甲醇因不同的C3反應性而產生的區域選擇性和對映選擇性？因此，開發新穎的策略實現2-吲哚甲醇的催化不對稱C3親核性反應具有重要的研究價值。

圖2. 2-吲哚甲醇參與的催化不對稱反應的概況

為了發展有機小分子催化下硝酮參與的不對稱(3+3)環加成反應，以及開發2-吲哚甲醇參與的新型催化不對稱C3親核性反應，作者設計了手性磷酸催化下硝酮與2-吲哚甲醇的不對稱(3+3)環加成反應。選擇手性磷酸作為催化劑的原因是考慮到該類催化劑可以通過氫鍵作用同時活化兩種反應物，促使2-吲哚甲醇1的C3位表現出親核性，並進攻硝酮2的亞胺基團，進而發生不對稱(3+3)環加成反應得到產物3。這一設計不僅可以實現首例有機小分子催化下硝酮參與的不對稱(3+3)環加成反應，而且可以實現首例2-吲哚甲醇參與的C3親核性催化不對稱(3+3)環加成反應（圖3a）。

然而，2-吲哚甲醇和硝酮還有另外一種區域選擇性的反應途徑，即手性磷酸使2-吲哚甲醇1質子化後脫水，形成C3位具有親電性的離域碳正離子中間體，然後接受硝酮2中氧負離子的進攻，進而得到另外一種區域選擇性的(3+3)環加成產物3'（圖3b）。因此，控制好反應性、區域選擇性和對映選擇性是實現作者所設計的2-吲哚甲醇與硝酮的催化不對稱(3+3)環加成反應的關鍵因素。

圖3. 所設計的反應以及另一種具有不同區域選擇性的可能反應

最初，作者選用2-吲哚甲醇1a和硝酮2a作為反應物，進行反應的嘗試（表1）。當採用手性磷酸(R)-4a作為催化劑時，可以區域專一性地得到產物3aa，但是收率和立體選擇性都很低（entry 1, 26% yield, 11% ee），這說明控制該反應的反應活性和對映選擇性都具有很大的挑戰性。由於協同催化具有突出的優勢，作者希望通過手性磷酸與其他有機小分子協同催化的策略來解決這一挑戰性問題。考慮到六氟異丙醇（HFIP）是一種對有機反應具有特殊作用的添加劑，因此，作者嘗試了手性磷酸和HFIP的協同催化策略。結果發現，在反應體系中加入HFIP後，反應的收率和對映選擇性都有了很大的提高（entry 2, 64% yield, 45% ee），這說明HFIP是手性磷酸的一種優良的共催化劑。隨後，在HFIP和手性磷酸的共催化模式下，作者對手性磷酸、溶劑、溫度等反應條件進行了仔細的篩選，最終以95%的收率和95% ee得到了目標產物3aa。

表1. 反應條件的篩選

隨後，作者對底物的適用範圍進行了研究（圖4），帶有不同取代基的2-吲哚甲醇1和硝酮2都能很好地適用於此反應，高收率、高對映選擇性地得到(3+3)環加成產物3。在反應中，作者沒有觀察到另一種區域選擇性產物3'的生成，說明此反應具有高度的區域專一性。

圖4. 底物的適用範圍

為了研究反應的實用性和產物的用途（圖5），作者進行了放大量實驗以及衍生化實驗，獲得了優良的收率，對映選擇性也基本能保持。通過對產物進行抗腫瘤活性研究，發現一些化合物對人體前列腺腫瘤細胞具有較好的細胞毒活性。

圖5. 反應的實用性和產物的生物活性

為了深入研究HFIP在此反應中的作用，作者進行了一系列控制實驗（表2）。當不加HFIP時，反應能夠發生，但是收率和ee值都不好，這說明HFIP不僅能夠提高反應活性，還對對映選擇性控制起重要作用。不加手性磷酸無法得到產物，說明單純使用HFIP不能催化該反應。當使用三氟乙醇代替HFIP時，反應也能發生，但是收率和ee值都有所降低。當使用不含氟原子的異丙醇以及正丁醇代替HFIP時，幾乎得不到產物。以上結果說明含氟原子的醇，特別是HFIP對此(3+3)環加成反應具有獨特的協同催化效果，這可能與該類醇中的氟原子有關。

表2. 探究HFIP作用的控制實驗

作者還通過高分辨質譜對反應中可能的中間體進行了監測（圖6），發現了較弱的中間體A的信號以及較強的中間體B的信號，這表明此(3+3)環加成反應是分步反應，即2-吲哚甲醇的C3位先進攻硝酮的亞胺基團，然後才發生分子內環化反應。此外，作者將2-吲哚甲醇的NH用甲基保護後，反應不能發生，這說明吲哚的NH和催化劑形成的氫鍵對底物的活化具有重要作用。

圖6. 探究可能的反應中間體和活化模式

為了深入研究HFIP的作用和反應的機制，在實驗基礎之上，作者對反應的可能路徑進行了理論計算（圖7）。計算顯示，硝酮2a首先和手性磷酸(R)-5a作用，形成中間體C。該過程使硝酮的氧負離子變成羥基，不僅降低了硝酮的親核性，而且使2-吲哚甲醇難以形成離域的碳正離子，從而難以得到具有另一種區域選擇性的產物3'（圖7a）。因此，這個計算結果解釋了區域專一性得到產物3的原因。

接著，作者分別計算了手性磷酸和HFIP協同催化的反應路徑A以及單一手性磷酸催化的反應路徑B。計算發現，在路徑A中（圖7b），手性磷酸和HFIP不僅在形成手性中心的關鍵過渡態TS-1中通過多重氫鍵模式活化反應物，而且在後續步驟的過渡態TS-2及TS-3中也產生多重氫鍵的活化作用。因此，HFIP作為手性磷酸的共催化劑，在整個反應過程都發揮著重要的作用。而在路徑B中（圖7c），只存在手性磷酸對反應物的氫鍵活化模式。

為了解釋HFIP在反應中的作用，作者將路徑A和路徑B的自由能進行了對比（圖7d），在大多數步驟中，路徑A的過渡態能壘顯著低於路徑B。例如，過渡態TS-1和TS-1'是形成手性中心的關鍵步驟，路徑A中TS-1的能壘（20.39 kcal‧mol-1）遠遠低於路徑B中TS-1'的能壘（29.85 kcal‧mol-1），這有力地說明了路徑A比路徑B更容易發生。此外，路徑A整個過程的能壘為8.41 kcal‧mol-1 (從零點到TS-2)，比路徑B的能壘19.21 kcal‧mol-1（從零點到TS-3'）低很多。這些結果表明，HFIP作為共催化劑可以顯著降低關鍵過渡態的能壘和整個反應過程的能壘。

圖7. 通過理論計算研究HFIP的作用和反應的路徑

為了進一步理解HFIP與手性磷酸的協同催化模式，作者對比了路徑A和路徑B中關鍵過渡態的結構（圖8）。在形成手性中心的過渡態TS-1中，HFIP與其他試劑形成了四重氫鍵作用。具體而言，HFIP的羥基與手性磷酸陰離子以及硝酮前手性中心的C-H同時形成兩個氫鍵，更重要的是，HFIP的兩個氟原子分別與兩個底物中苯環的C-H形成C-H•••F的氫鍵作用（2.420 Å和2.462 Å，在紅色橢圓形中）。此外，手性磷酸的P=O基團還與2-吲哚甲醇的O-H和N-H基團形成了兩個氫鍵。因此，在這種協同催化體系中，HFIP與手性磷酸這兩種催化劑與底物形成了多重氫鍵作用，就像螃蟹的兩個鉗子緊緊地抓住底物，從而固定了兩個底物發生親核加成反應時的空間取向，這對控制該關鍵步驟的對映選擇性起到了重要作用。與之相比，在TS-1'中，手性磷酸與底物之間的氫鍵作用較弱，從而導致TS-1'的能壘遠高於TS-1 (9.46 kcal‧mol-1)。

當對比路徑A和路徑B中後續步驟的過渡態TS-2和TS-2'以及TS-3和TS-3'時，也存在類似的情況。即在過渡態TS-2及TS-3中，不僅HFIP的羥基與手性磷酸的P=O基團形成氫鍵，而且HFIP的氟原子與底物形成N-H•••F或C-H•••F的氫鍵作用，從而能夠很好地活化底物。與之相比，在TS-2'和TS-3'中，由於沒有HFIP作為共催化劑，手性磷酸與底物的氫鍵作用比較弱，從而導致過渡態的能壘較高。

因此，理論計算的結果闡明了HFIP作為手性磷酸共催化劑的作用，該作用不僅可以穩定反應的關鍵過渡態，而且可以產生一種手性控制的環境，從而對提高2-吲哚甲醇與硝酮發生(3+3)環加成反應的反應活性和控制反應的對映選擇性發揮重要作用。

圖8. 對比兩種路徑中關鍵過渡態TS-1和TS-1'

綜上所述，石楓課題採用六氟異丙醇與手性磷酸協同催化的策略，實現了硝酮與2-吲哚甲醇的區域專一性和對映選擇性(3+3)環加成反應，高效、高選擇性地構建了手性吲哚並六元雜環骨架。該反應不僅實現了第一例有機小分子催化下硝酮參與的(3+3)環加成反應，而且代表了首例2-吲哚甲醇參與的C3親核性不對稱(3+3)環加成反應。更重要的是，理論計算闡明了HFIP作為手性磷酸共催化劑的作用方式，該作用不僅可以穩定反應的關鍵過渡態，而且可以產生一種手性控制的環境，從而提高反應活性和控制反應的對映選擇性。這一研究不僅豐富了硝酮和2-吲哚甲醇的化學，而且為不對稱協同催化領域增加了新的內容。

上述研究成果發表在Angew. Chem. Int. Ed.，江蘇師範大學碩士研究生李天真為第一作者，實驗部分由石楓教授和張宇辰副教授共同指導完成，理論計算部分由湖南科技大學碩士研究生鄧雙在石楓教授和焦迎春副教授共同指導下完成。該項工作得到了國家自然科學基金和江蘇省自然科學基金的資助。

Regio‐ and Enantioselective (3+3) Cycloaddition of Nitrones with 2‐Indolylmethanols Enabled by Cooperative Organocatalysis

Tian-Zhen Li, Si-Jia Liu, Yu-Wen Sun, Shuang Deng, Wei Tan, Yingchun Jiao, Yu-Chen Zhang, Feng Shi

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202011267

石楓教授課題組簡介

江蘇師範大學石楓課題組成立於2013年，課題組指導教師目前包括石楓教授（中間）、張宇辰副教授（左一）、譚偉講師（右一），課題組學生包括碩士研究生和本科生。課題組對學生的培養理念是「英雄不論出身」，努力把每一個學生都培養成優秀的學生、同齡人中的佼佼者，不放棄任何一個學生。課題組培養的碩士研究生中，有13人獲得研究生國家獎學金，有10人以第一作者在業界公認的國際重要科技期刊《J. Am. Chem. Soc.》《Angew. Chem. Int. Ed.》《Chin. J. Chem.》發表高質量學術論文12篇，1人獲得「江蘇省三好研究生」榮譽稱號，有90%以上通過「申請-考核制」考取名校博士研究生。

石楓課題組長期致力於催化不對稱構建生物活性手性雜環骨架，尤其是含有吲哚母核的手性雜環骨架。通過設計和開發新型的含有吲哚母核的平臺分子及其參與的催化不對稱反應，為構建吲哚類手性生物活性雜環骨架提供了高效、高立體選擇性的方法（工作總結：Acc. Chem. Res., 2020, 53, 425）。課題組不僅在含吲哚母核的中心手性雜環骨架的催化不對稱構建領域取得了標誌性成果（代表性工作：Angew. Chem. Int. Ed.,2014, 53, 13912; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 5460; ACS Catal., 2017, 7, 6984; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 5398; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 8703; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202011267），而且在含吲哚母核的軸手性雜環骨架的催化不對稱構建領域取得了原創性成果（代表性工作：Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 116; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 8703; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 15104; Chin. J. Chem., 2020, 38, 543; J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 15686），促進了該領域的發展（綜述：Chem. Eur. J.,2020, DOI: 10.1002/chem.202001397）。

石楓課題組主頁

https://www.x-mol.com/groups/Shi_Feng