從C1到C3：以TMSCF3為唯一氟碳來源的偕雙三氟甲基化反應

碳鏈延長反應在有機化學中比較常見，如Arndt-Eistert反應、Kowalski酯增碳反應等等，但含氟碳鏈的同系化延長反應卻比較少見。近日，上海有機所胡金波（點擊查看介紹）課題組報導了一種銅催化下對α-重氮酸酯的偕雙三氟甲基烯基化反應，以TMSCF3為唯一的氟碳來源實現了從C1到C3的碳鏈延長反應。

有機氟化學在近年來發展迅猛，但是大部分工作集中於常見氟烷基砌塊的構建（-CHnF3-n, -XCHnF3-n, n = 0, 1, 2, X = O, S）。然而藥物化學的快速發展對有機氟化學提出了越來越迫切的需求，直接高效的構建複雜新穎的化學結構顯得尤為重要。其中，偕雙三氟甲基烯烴便是被長期忽略的一類化合物。事實上，偕雙三氟甲基烯烴因為兩個三氟甲基的吸電子效應而具有獨特的生理活性，如對於溫血動物具有顯著的避孕效果，另外該類化合物還是合成含氟擬除蟲菊酯的重要前體。

儘管有著獨特的物理化學性質，偕雙三氟甲基烯烴的合成方法卻非常有限。傳統的方法使用六氟丙酮和磷葉立德（或磷酸酯）反應製備得到，或者使用現場生成的六氟磷葉立德和醛反應生成。這些方法缺點明顯，需要使用劇毒的氣體六氟丙酮或壽命較短的六氟磷葉立德，操作困難，且底物範圍受到了極大的限制。2001年，卿鳳翎課題組報導了鈀催化下使用CuCF3對二溴烯烴的三氟甲基化反應，但底物有著較大局限性。2015年，曹松課題組發展了對偕二氟烯烴的親核三氟甲基化反應；但是該反應對於大多數底物，產率僅為中等，且包含了單三氟甲基化和雙三氟甲基化的混合物，難以分離。以上可以看出，目前對於偕雙三氟甲基的合成方法非常有限，而且存在以下問題中的一個或多個：1）反應操作難；2）需要使劇毒的六氟丙酮氣體；3）底物範圍窄；4）產率較低。因此，發展一種直接高效的合成偕雙三氟甲基烯烴的方法十分重要。

TMSCF3是一種應用廣泛的三氟甲基化試劑，其可以作為多種不同含氟碳片段的前體，參與到各類反應中（圖1）。作為C1合成子，其可作為三氟甲基負離子，三氟甲基自由基和二氟卡賓來源；之前，胡金波課題組曾把TMSCF3作為C2合成子，即以TMSCF3為原料產生二氟卡賓進而二聚形成四氟乙烯，實現四氟乙基化反應和五氟乙基化反應（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 9971）；另外，TMSCF3還能在調控下經歷二氟卡賓插入過程生成CuC2F5 (Angew. Chem. Int. Ed.,2018, 57, 13211)。在本工作中，作者將TMSCF3作為兩個三氟甲基前體和一個類二氟卡賓前體，拓展了TMSCF3作為C3合成子的用途。

圖1. TMSCF3作為多功能含氟合成子的合成應用

作者分別以二苯基重氮甲烷和苯基重氮乙酸乙酯為底物，對反應進行了初步的嘗試（圖2）。發現該反應成功的關鍵在於如何調控重氮底物親核性和偕二氟烯烴親電性的平衡，芳基重氮乙酸酯類化合物可以給出更好的反應結果。

圖2. 初步嘗試

隨後，作者以芳基重氮乙酸酯為模板底物，通過調節酯的取代基、體系中CF3-的濃度、溶劑等因素，得到了最優的反應條件（圖3）。

圖3. 銅催化下對α-重氮酸酯的偕雙三氟甲基烯基化反應條件篩選

隨後作者考察了一系列帶有不同取代基的α-重氮酸酯（圖4）。總體來說，給電子基取代的底物效果好於吸電子基取代的底物，這可能是因為缺電子的底物親電性更強，和CF3-的反應活性高，選擇性差。該反應具有明顯的位阻效應，對於乙基、異丙基、叔丁基和金剛烷基取代的底物，取代基位阻越大，反應效果越好。另外，對於芳環鄰位取代的底物，能以較高的收率得到目標產物。除此以外，作者還展示了該反應在複雜分子中的應用。對於(-)-β-香茅醇、睪酮、L-薄荷醇、Vitamin D2等天然存在的醇類化合物，通過簡單轉化即可應用於該反應，合成出其對應的含偕雙三氟甲基烯基的衍生物，展示了該反應在分子修飾方面巨大的潛力。

圖4. 銅催化下對α-重氮酸酯的偕雙三氟甲基烯基化反應底物拓展[a][b]

作者還將這一方法放大到克級規模，產率略有降低，但反應仍然能夠很好的進行。產物偕雙三氟甲基烯烴還可以在三氟乙酸的作用下很方便酸解，生成對應的羧酸衍生物。而且，在鈀碳氫化還原的條件下，可以高效的得到六氟異丙基取代的化合物。最後，他們通過三步一鍋法以68%的收率合成了HDAC抑制劑的六氟類似物，進一步展示了該方法的實用價值（圖5）。

圖5. 克級合成和相關轉化

在該工作中，作者以TMSCF3為唯一的氟碳來源，實現了對於α-重氮酸酯的偕雙三氟甲基烯基化反應，實現了偕雙三氟甲基烯烴的高效合成，並將其應用於複雜天然產物的衍生化，具有十分重要的應用價值。這一新策略是一個從C1到C3的過程，代表著氟碳鏈延長的新策略，為含氟碳的延長提供了新的研究思路。