鋪天蓋地的三氟甲基化,《自然》為啥看中了它?

▎學術經緯/報導

或許很多人都會對那段時間記憶猶新——從事氟化學研究與非科班出身的人都躍躍欲試，不論什麼樣的反應都會嘗試引入個氟原子或含氟基團一探究竟，研究已知的非氟化學反應是否適用於含氟的情況，抑或解決氟化學研究領域懸而未決的問題。大家稱之為「氟化學熱（潮）」，彼時一篇有機合成方法學的文章要是與「氟」沾上邊，便似乎會提升一個檔次，很大概率會登上一區（JCR期刊分區）化學期刊J. Am. Chem. Soc.與Angew. Chem. Int. Ed.，研究成果意義重大還有可能受到《自然·化學》、《科學》及《自然》的垂青。隨著氟化學重磅研究的狂轟濫炸，這一領域的發現也漸入瓶頸，熱度消退的同時，留下一些難以攻克的問題。

最近，頂級學術期刊《自然》上又發表了一篇三氟甲基化反應相關的文章，這對於氟化學研究並非鼎盛的時期可不是容易的事。德國亞琛工業大學（RWTH Aachen University）的Franziska Schoenebeck教授團隊首次實現了N-三氟甲基化醯胺（a）結構的構建，與此同時，還利用相似的手段完成了相關結構分子N-三氟甲基化氨基甲酸酯（b）、硫代氨基甲酸酯（c）及脲（d）的多樣化合成。這項工作為何能登上《自然》期刊，我們就從上文提到的「重要性」與「挑戰性」逐一進行分析。

圖片來源：參考資料[1]

N-三氟甲基化醯胺及其相關的結構（圖片來源：參考資料[1]）

說起該工作的重要性，醯胺結構在不同類型的分子中存在十分廣泛，小到藥物分子（如下圖中治療心血管疾病的Lipitor、大家熟知的抗生素青黴素）,大到多肽及蛋白質分子中的肽鍵。與其相關的氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲等結構同樣在農藥、醫藥及材料領域具有重要的應用。

醯胺及其相關結構分子的示例（圖片來源：參考資料[1]）

而在原有分子結構的基礎上進行適當的調整可能會改變其物理及化學性質，有時甚至能發現新的特性。例如，早期人們便發現，多肽類候選藥物分子在人體內穩定性較差，半衰期較短無法滿足用藥要求，且不能口服使用。當多肽分子中的肽鍵發生N-甲基化後，其代謝穩定性得到提高，藥代動力學明顯改善。於是，對醯胺及其相關結構進行N-H鍵官能化成為人們關注的問題。

多肽分子中的肽鍵N-甲基化後藥代動力學發生改變（圖片來源：參考資料[2]）

而談及該工作中存在的挑戰，主要在於醯胺及其相關結構的N-三氟甲基化十分困難，以往的研究尚無法實現這一過程。目前，人們已建立了成熟的方法來實現醯胺及其相關結構的N-甲基化和N-氟化，而對於N-三氟甲基化過程還存在諸多問題。理論上講，構建醯胺結構常用的策略是從伯胺、仲胺出發，與合適的羰基親電試劑進行交叉偶聯。但三氟甲基化的仲胺（H-N(R)(CF3)）合成起來較為困難，並且當R基團不是芳香基團時，由於缺少其π體系對醯胺N原子p軌道孤對電子的穩定作用，CF3很可能會發生氟消除。

2017年，Franziska Schoenebeck教授課題組利用(Me4N)SCF3作為三氟甲基化試劑實現了仲胺的N-H鍵三氟甲基化，(Me4N)SCF3是一種穩定可分離的固體，在以往的研究中曾用作三氟甲硫基化試劑。但這種方法僅適用於具有一定親核性的仲胺，醯胺的N原子親核性較差，無法實現N-三氟甲基化。

仲胺的N-三氟甲基化（圖片來源：參考資料[3]）

作者認為，既然醯胺的N-H鍵反應活性較差，即便實現了其官能化過程，也需要較為苛刻的反應條件，適用範圍也會受限。與其如此，倒不如採用迂迴的策略，採用其他相對溫和的手段間接構建N-三氟甲基化的醯胺結構。

早期的研究表明，異硫氰酸酯在AgF的作用下可消除硫原子，同時形成相應的二氟甲基亞胺。他們通過原位紅外光譜分析對這一過程進行探究，將異硫氰酸酯與過量的AgF混合後得到產物III，III可以穩定分離並進行明確表徵，其中不再含有硫原子。而在反應過程中，他們還發現體系中形成了另外一種中間體，這種中間體在1641cm-1處存在強吸收峰，可歸屬為C=N鍵的伸縮振動峰，因而可確定其為中間體I。而之所以最終形成了III，是因為I可進一步與AgF反應得到「NCF3」親核活性物種II，體系中不存在其他親電底物的情況下，II會對I親核加成得到III。

異硫氰酸酯與過量的AgF混合後可能的反應過程（圖片來源：參考資料[1]）

他們設想，如果在體系中引入雙（三氯甲基）碳酸酯（BTC）作為羰基親電試劑，II在BTC及AgF的作用下便可形成下圖中的N-三氟甲基氨基甲醯氟結構。這種結構單元本身便存在於不同藥物分子中，其中甲醯氟部分還可作為親電活性位點進行其他衍生化，由此便間接實現了N-三氟甲基化醯胺結構的構建。

N-三氟甲基氨基甲醯氟結構的構建（圖片來源：參考資料[1]）

最終，他們通過一鍋法實現了以上過程，室溫下將聯苯基異硫氰酸酯、BTC及AgF混合，乙腈作為溶劑反應16 h，以98%的產率得到目標產物1。1在空氣中較為穩定，甚至可敞口保存。該方法對常見的官能團均具有良好的兼容性，游離的羥基、羧酸與胺需要進行保護基修飾方能參與反應。手性的異硫氰酸酯作為底物在轉化過程中立體化學也可得到很好的保持。該反應還有一個優點，反應結束後加入乙醚，鹽副產物可隨之沉澱，通過硅藻土過濾便可完成產物純化，無需柱層析分離。

合成N-三氟甲基氨基甲醯氟的底物適用性（圖片來源：參考資料[1]）

得到的N-三氟甲基氨基甲醯氟可進一步與不同的格氏試劑反應，室溫下以甲苯作為溶劑，10 min內便可以完成兩者的高效偶聯，得到目標醯胺產物。烷基、（雜）芳基格氏試劑均可參與該反應。這種方法不僅可用於構建醯胺，其他氮、氧、硫親核試劑也可順利對N-三氟甲基氨基甲醯氟進行親核加成/取代，分別得到相應的脲、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯。

合成N-三氟甲基化醯胺的底物適用性（圖片來源：參考資料[1]）

合成N-三氟甲基化脲、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯的底物適用性（圖片來源：參考資料[1]）

作者還進一步評估了N-三氟甲基化醯胺的穩定性，所製備的產物均較為穩定，未出現明顯的分解跡象。他們還選取35、46和47進行破壞性試驗，室溫下加入HCl溶液（pH = 1）或NaOH溶液（pH = 14），35在強酸性條件下未發生分解，在強鹼溶液中僅少量分解，46與47均未發生明顯分解。相比之下，N-三氟甲基化的醯胺比N-甲基化的醯胺更為穩定，意味著N-三氟甲基化的醯胺及其相關結構將會在農藥、醫藥及材料領域得到更加廣泛的應用。

但該反應顯然還存在不足之處，主要的問題便是反應中需要使用大量的AgF試劑，理論上講，形成一分子的N-三氟甲基氨基甲醯氟需要消耗5當量的AgF。考慮到這是目前唯一實現醯胺及其相關結構N-三氟甲基化的方法，將其用於藥物研發的初始階段及小量合成尚可，進一步擴大反應規模甚至用於工業化生產會大大提高反應成本，並帶來大量的銀鹽副產物。或許，進一步發現其他可替代的廉價金屬氟化物將成為下一個研究的目標。

同期的《自然》期刊還以「Fluorine and amide groups together at last」為題對該工作進行評論，看似輕描淡寫，實則流露出研究之路的百轉千回。

圖片來源：參考資料[4]

於是想改寫張愛玲小說中一句耳熟能詳的話作為結尾：

於千百次嘗試中探索你所期待的反應，於千百年之中，時間的無涯的荒野裡，沒有早一步，也沒有晚一步，剛巧實現了，那也沒有別的話可說，惟有輕輕的問一聲：「噢，你也發了Nature嗎？」

圖片來源：Pixabay

參考資料

[2] Jayanta Chatterjee et al., (2008). N-methylation of peptides: a new perspective in medicinal chemistry. Acc. Chem. Res., DOI: 10.1021/ar8000603

[3] Thomas Scattolin et al., (2017). Efficient synthesis of trifluoromethyl amines through a formal umpolung strategy from the bench-stable precursor(Me4N)SCF3. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201609480