漫談:氟原子及含氟基團為啥在藥化中那麼討喜

2020-12-03 健康一線視頻網

對含氟化合物的研究到現在已經有200多年歷史了，前期主要是對無機氟化物的探索和研究。1812年法國科學家在HF中發現一種新的元素，並命名為Fluorine，這是F元素第一次顯示在人類面前。隨著時間的推移和研究的深入，大量的含氟化合物被發現、應用，氟化學也取得了很大的進步。

1896年，氟乙酸乙酯被合成出來；

1938年，聚四氟乙烯(PTEE)被研究發現；

1954年，氟化醋酸可的松被合成出來，且相對於醋酸可的松而言，展示了強大的消炎活性；

1957年，5-氟尿嘧啶被合成。

隨著越來越多的含氟化合物被合成出來，氟原子在化合物結構中的獨特性質也越來越引起化學家的注意，這為生物活性含氟化合物的研究奠定了基礎。比如在酸性基團附近引入氟原子，能夠增強分子的酸性，隨著氟原子個數的增多，化合物的酸性逐漸增強；在鹼性基團附近引入氟原子，則會降低化合物的鹼性，從而可以提高化合物的生物利用度。大量的研究表明在有機分子的特定位置引入氟原子或含氟基團可以引起有機分子的生理活性的改變，這是由於氟原子的獨特性質決定的。

一、氟原子較小的原子半徑。氟原子的原子半徑和氫、羥基非常接近，這樣氟原子取代其後分子的體積變化很小，而且碳-氫鍵的氧化代謝是一種常見的代謝方式，因此，在藥物設計中，通常在小分子化合物中引入氟原子，對易氧化代謝的位點進行保護，選擇性地阻止氧化代謝的發生，進而提高化合物的代謝穩定性，延長藥物在體內的作用時間。除了氟原子和氫原子的生物電子等排替換之外，三氟甲基和二氟甲基也是提高小分子氧化代謝穩定性的重要基團。

二、氟原子的高電負性。氟原子的電負性是元素周期表中最大的，分子中引入氟原子，分子的構型、偶極矩、酸鹼性等都會受到影響。從分子水平上看，當小分子中引入氟原子或含氟基團後，往往會引起小分子親脂性的變化，而親脂性在藥物吸收、分布以及與受體相互作用等都具有重要作用。氟原子的引入能夠增強藥物分子的膜通透性以及與靶標蛋白的特定位點形成疏水相互作用。從生理學水平看，含氟藥物與無氟藥物相比，具有更好的生物通透性和更佳的靶向選擇性，因而其用藥劑量大大降低。單氟原子取代基通常表現為弱疏水性，而當碳原子上有兩個氟原子取代時，由於加和作用，則呈現出強疏水性。三氟甲基的親脂性較強，並且是強吸電子基團，能引起芳香環電子云密度顯著下降，因此，在苯環上引入三氟甲基也是藥物設計中的常用策略。在代謝過程中則表現為含氟底物與受體的結合方式不同於非氟底物，從而引發代謝上的複雜的化學反應，形成共價鍵，使受體不可逆失活。

三、碳-氟鍵的鍵能很高。碳-氟鍵是有機化學中已知的最強的化學鍵，它不僅較短，而且難以被極化，很難以正離子或自由基的形式離去，因此不能以斷裂碳-氫鍵的方式來斷裂碳-氟鍵，從而使得含氟化合物雖然能夠參與代謝過程，但是又具有明顯的抗代謝性。

四、氟原子能增加有機分子的親脂性。由於氟原子能增加分子的親脂性，使得含氟化合物在生物體內對膜、組織的穿透能力增加，從而提高了含氟化合物在生物體內的吸收和傳輸速度，而這在藥物設計中很是重要，此外，引入氟原子可以在一定程度上改變藥物的物理化學性質、提高藥物代謝穩定性、改善藥物作用時間、增強藥效、消除活性代謝中間體以及改善膽汁清除率等等。

基於以上的4個原因，氟原子及含氟基團在藥物化學設計中往往承擔著改變分子穩定性、親脂性、酸鹼性、構型等重要的作用，而且每年上市的新藥中大約有15%-20%都是含氟有機化合物。目前，含氟化合物生理活性與分子結構之間的相關性還只能在某種程度上進行預測。對分子中應該引入什麼樣的含氟基團以及導入含氟基團的位置，還不能用分子設計的方法得到準確判斷。

同時，氟原子本身活性很高，在反應中很難控制，尤其是在特定位置上引入氟原子時難度更大，因此，含氟有機物的製備仍然是一個很有挑戰性的研究領域。

參考文獻：

1, Chinese Journal of OrganicChemistry, Vol.31, 2011; No.11, 1785—1798;

2, Journal of Medicinal Chemistry,2008, Vol.51, No.15.

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